【关键词】 高血压
目前，at1受体自身抗体在高血压及妊高征患者血清中有较高的检出率，并且认为该抗体有类似血管紧张素ii的激动样作用，即能够与at1受体结合后使之产生兴奋性效应，如细胞增殖、血管壁增厚及靶器官重构等等。因此血管紧张素ii受体拮抗剂通过阻断at1受体，选择性强，从而起到了比acei更明显的效果。本文对近年来有关的研究结果进行了介绍。
1 at1受体分布及生理作用
at1受体主要分布在人体的肾脏、心脏、血管平滑肌细胞、肾上腺皮质、脑、血小板及胎盘。动物实验显示：at1受体在不同组织或同一组织的不同发育阶段分布常有不同，其在大脑多数区域的分布及数量变化在成年、幼年或胚胎时差异不大，但在脑不同部位表达有所不同。其主要生理作用包括:刺激心肌组织的细胞生长及正性变时变力效应；刺激平滑肌细胞分裂增殖,收缩血管平滑肌；刺激交感神经增加儿茶酚胺的释放；刺激抗利尿激素及醛固酮分泌释放,控制摄水及尿钠的排泄,这些都跟引起血压升高有关[1]。
2 at1受体自身抗体的检出和生物学效应
2.1 自身抗体的检出
随着免疫学的发展及各学科间的相互渗透，目前认为免疫机制在高血压发病中起到越来越重要的作用。早在1992年就有人提出，免疫系统紊乱参与高血压的形成，其可能是高血压易感基因与组织相容性抗原复合体存在一种连锁不平衡现象[2]。Www.11665.coM近来，fu[3]和wallukat[4]等相继在恶性高血压病人和妊高征患者血清中检测到抗血管紧张素受体1 (at1)自身抗体, liao[5]等在难治性高血压患者中也检出到该抗体。其抗体检出率分别是难治性高血压组阳性率43%,非难治性高血压组10.4%,正常血压对照组7.5%，难治性高血压组抗体阳性率高于其它两组,差异有显著性(p<0.05)。至于该抗体产生的机理，据推测是因高血压患者中多种生理紊乱所致的激素水平改变(如angii升高)和血管内膜及心肌损伤而诱导自身耐受被打破或自身抗原暴露,从而促使免疫系统产生应答反应[6]。
2.2 at1受体自身抗体的生物效应及其作用机制
肾素血管紧张素系统的主要活性物质血管紧张素,可强烈刺激血管平滑肌细胞的收缩引起血压的升高,并可通过刺激醛固酮的分泌加强机体水钠的潴留,通过加强交感神经系统的兴奋性而升高血压,血管紧张素还是促进心肌细胞和血管平滑肌细胞增殖肥厚的刺激因子,参与了高血压左室肥厚和血管重塑的发展[7,8]。而angii绝大部分生物效应是通过at1受体介导的。at1受体属于g蛋白偶联受体超家族,其肽链七次穿过细胞膜，构成胞外胞内各三个环肽段和一段肽段的空间结构，其中胞外部分是接受信号刺激的部位。我们检测到的at1受体自身抗体主要通过分子模拟引起受体的活性激动,起到不随时间而失敏感的受体激动剂样活性, 成为独立于血管紧张素ii以外的另一条刺激at1受体的通路,在高血压及其它相关疾病的发病中可能具有重要意义。
at1受体自身抗体通过作用于at1受体胞外第二环肽而介导如下主要的生物效应：促进细胞增殖肥大、血管收缩、血管壁和靶器官重构等等，从而产生一系列相关的临床病变。wang[9]通过免疫动物产生at1抗体的方法观察到该抗体可以刺激平滑肌细胞增殖和导致血管壁增厚、重构等，它可能通过促进醛固酮的分泌而致胶原的沉积，使受体结构发生变构或不随时间而失敏，因而处于持续的激活。theingi[10]等近来报道在妊高征患者中检测到的at1受体自身抗体可使细胞内游离钙增加并呈现计量效应，另外，该抗体可以导致妊高征患者胎盘血流量的改变及大鼠模型胎盘血管壁的硬化，从而可能促使该疾病的发生发展[11,12]。也有研究表明，at1受体自身抗体作用与血管平滑肌细胞后致该细胞内nfkb和ap1等转录活化因子水平上调，从而进一步调节核内cjun、cfos基因的表达[13]。这些资料都说明at1受体自身抗体的确有类似angii的激动样效应，并可能参与了高血压及妊高征和相关at1受体抗体阳性疾病的发生与发展。
3 at1受体拮抗剂在at1受体抗体阳性高血压患者中的应用
at1受体阻断剂的共同特点是at1受体阻断剂通过与at1受体跨膜区内氨基酸相互作用,并占据其螺旋状空间而阻止angⅱ与受体的结合,其对at1受体具有高度选择性,较对at2受体高30000倍,从而在受体水平阻断了angⅱ的心血管效应。临床上使用at1受体拮抗剂通过阻断angii所致的外周血管收缩、交感神经兴奋和压力感受器敏感性增加等作用，松弛血管平滑肌,增加盐类排泄,减少心肌细胞肥厚,从而产生降压作用而不伴随心率和心输出量的改变；通过阻断ras的作用，可降低周围血管阻力，增加静脉顺应性，降低左心室舒张末期压力，从而减缓心力衰竭的发展[14]；通过抑制at1受体而逆转心室的肥厚与重构，在此基础上甚至可以减少高血压患者的室性早搏的发生[15]。而在at1受体自身抗体阳性的高血压患者中，at1受体拮抗剂可能通过竞争抑制该抗体与at1受体胞外第二环肽结合而起到阻滞效应[16]。
已有资料表明，抗at1受体自身抗体可能是导致部分高血压病人血压控制困难的原因之一,其机制可能与该抗体对at1受体的激动活性有关,使用血管紧张素ⅱ拮抗剂氯沙坦可有效地阻断at1受体的各种激动途径,血压降低值优于acei组, 且血压控制稳定[17]。另外，它可逆转自身抗体所致的心肌及血管的重构，所以at1受体拮抗剂对抗at1受体自身抗体阳性的高血压病人具有更大的使用价值。
4 展望
at1受体自身抗体在高血压中机制的研究，为从分子水平研究一些类型高血压的预防、诊断和临床治疗提供了理论基础，如恶性高血压、难治性高血压，甚至妊娠期高血压。从受体和分子水平研究高血压发病机制和治疗，是当前研究领域的一个热点。进一步阐明该抗体作用于靶细胞后的胞内信号表达情况，从基因水平上来证实其致病机理，具有非常重要的基础和临床意义，并为今后的高血压基因治疗提供充分的理论依据。
【参考文献】
1 郑幼兰, 林建峰, 朱 惠 et al.抗高血压药物血管紧张素ⅱ的1型受体阻断剂研究进展［j］.海峡药学，2003；15(3)：15.
2 maria g d, maria al, jose j g et al. essential hypertension and histocompatibility antigens \[j\]. hypertension , 1992；19:400402.
3 fu m l, herlitz h, wallukat g et al. nondesensitized positive chronotropic effect of antiangiotension ii receptor autoantibodies in a patient with malignant hypertension［j］.circulation，1996；94：4046.
4 wallukat g, homuth v, fischer t et al. patients with preeclampsia develop agonistic antibodies against the angiotension at1 receptor［j］.j clin invest, 1999；1103: 945952.
5 liao y h,wei y m,wang m et al. autoantibodies against at1receptor and alpha1adrenergic receptor in patients with hypertension［j］. hypertens res, 2002；25: 641646.
6 刘 虹,杨 宇,陈珑珑. at1受体自身抗体与原发性高血压的关系\[j\]. 湖南医科大学学报，2003; 28 (3): 255258.
7 pratt r e. regulation of vascular smoothmuscle cell growth by angiotensin ii ［j］. blood press, 1996;2:69.
8 marrero m b，bernhard schieffer，bing li. role of janus kinase/singal transducer and activator of transcription and mapk cascades in angiotensin ii and plateletderived growth factorinduced vsmc proliferation［j］. j biological chemistry, 1997；272(39):2468424690.
9 wang b,liao y h,zhou z h et al. arterial structure changes in rats immunized by at1receptor peptide［j］. heart vessels, 2005；20：153158.
10 theingi m t,sergiy g s, maryclare day et al. antibodies from preeclamptic patients stimulate increased intracellular ca2＋ mobilization through angiotensin receptor activation［j］. circulation, 2004;110:16121619.
11 thomas walther, gerd wallukat, alexander jank et al. angiotensin ii type 1 receptor agonistic antibodies reflect fundamental alterations in the uteroplacental vasculature［j］.hypertension，2005; 46: 12751279.
12 ralf dechend, petra gratze, gerd wallukat et al. agonistic autoantibodies to the at1 receptor in a transgenic rat model of preeclampsia［j］. hypertension，2005; 45:742746.
13 ralf dechend, volker homuth, gerd wallukat et al. agonistic antibodies directed at the angiotensin ii, at1 receptor in preeclampsia［j］. j soc gynecol investig, 2006; 13(2)：7986.
14 王 静，尖子刚，刘兆昶.血管紧张素ⅱ受体拮抗剂在心血管疾病的临床应用［j］.华夏医学,2001; 14(6)：981984.
15 顾 明.at1受体阻滞剂对高血压患者室性早搏的影响［j］.中国综合临床，2002;18(1)：48.
16 廖俊林，鲁立新，刘金桥 et al. 抗血管紧张素ⅱ1 受体自身抗体在原发性高血压中的作用［j］. 临床心血管病杂志,2005;21(7):435436.
17 廖玉华，魏宇淼，王 敏 et al.血清抗at1受体自身抗体在难治性高血
