【摘要】 目的 研究多种肿瘤标记物联合检测对于诊断卵巢恶性肿瘤的临床应用价值。方法 检测43例卵巢恶性肿瘤患者血清cyfra21-1、cea、tsgf、ca125水平，并与32例卵巢良性肿瘤患者以及20例健康对照者比较。结果 cyfra21-1、cea、tsgf、ca125诊断卵巢恶性肿瘤的敏感性分别为81.4%、67.4%、76.8%、86.1%，特异性分别为98.2%、90.4%、69.3%、73.1%。四种标记物联合检测，敏感性为93.0%，特异性为63.6%。结论 四种肿瘤标记物联合检测对于卵巢恶性肿瘤的诊断价值优于单项检测。
【关键词】 肿瘤标记，生物学；卵巢肿瘤；癌抗原125；癌胚抗原；肿瘤特异性生长因子；细胞角蛋白片段抗原21-1
value of combined detection of four tumor markers in the diagnosis of malignant ovarian tumor
lian yan,ding jian.
department of obstetrics and gynecology,shandong provincial hospital,shandong university,jinan 250021,china
【abstract】 objective to improve the clinical value of multiple tumor markers in the diagnosis of malignant ovarian tumor.methods 43 cases of malignant ovarian tumor were compared with 32cases of benign ovarian tumor and 20cases healthy women.the change of cyfra21-1、cea、tsgf、ca125 were determined.results the sensitivity and specificity of cyfra21-1、cea、tsgf、ca125 were 81.4%、67.4%、76.8%、86.1%,98.2%、90.4%、69.3%、73.1% respectively.and the sensitivity and specificity of multiple tumor markers were 93% and 63.6%.conclusion to detect multiple tumor markers can improve the sensitivity,specificity in the diagnosis of malignant ovarian tumor.
【key words】 tumor markers,biological;ovarian neoplasms;carcinoma antigen 125;carcinoembryonic antigen;tumor specific growth factor;cytokeratin-19 fragment
卵巢恶性肿瘤是女性生殖系统常见恶性肿瘤之一，发病率占女性生殖系统恶性肿瘤的22.9%，占女性恶性肿瘤的2.4%～5.6%，仅次于宫颈癌和子宫内膜癌，居于第三位。www.11665.COm早期诊断困难且易复发的特点使卵巢癌死亡率居于妇科癌瘤的首位，5年生存率始终在30%左右。血清ca125是目前临床应用最广泛的诊断上皮性卵巢恶性肿瘤并检测疗效的肿瘤标记物，但是ca125对于浆液性及未分类上皮性卵巢恶性肿瘤以外其他组织类型的卵巢恶性肿瘤，尤其是早期病变，诊断效果不佳。寻找敏感特异的卵巢恶性肿瘤标记物，多种肿瘤标记物联合检测，一直是卵巢恶性肿瘤早期诊断的研究热点。笔者采用近年新发现的标记物细胞角蛋白片段抗原21-1（cyfra21-1）、血清恶性肿瘤特异性生长因子（tumor specific growth factor,tsgf），以及较早已应用于临床的ca125、癌胚抗原（cea）联合检测，早期诊断卵巢恶性肿瘤，以期提高诊断的准确性。
1 对象与方法
1.1 研究对象 选取我院初步诊断为卵巢肿瘤，拟行手术治疗的住院患者75例。治疗前采取空腹血清标本。所有病例均行手术治疗，术后根据病理明确诊断。卵巢恶性肿瘤43例，其中上皮性癌28例，性索间质瘤3例，恶性生殖细胞瘤8例，转移性肿瘤4例。临床分期按照figo（1988）分期标准：ⅰ期9例，ⅱ期7例，ⅲ期22例，ⅳ期5例。组织学分级按照who标准分级：高分化7例，中分化22例，低分化14例。卵巢良性肿瘤32例，其中上皮瘤11例，畸胎瘤18例，卵泡膜细胞瘤3例。对照组：收集查体无异常发现的20例健康女性血清。
1.2 研究方法
1.2.1 标本采集 所有选取的患者均在治疗前采取空腹静脉血进行相关检测，对照组空腹采血。
1.2.2 试剂及实验方法 cyfra21-1：采用美国centocor公司提供的cyfra21-1免疫放射试剂盒。tsgf：采用福建新大陆生物科技有限公司提供的tsgf试剂盒。cyfra21-1及tsgf检测方法按照试剂盒说明书进行。ca125、cea由我院核医学科检测。
1.3 结果判定标准 cyfra21-1≥1.6ng/ml；tsgf＞64u/ml；ca125＞35u/ml；cea＞20ng/ml为阳性。
1.4 统计学方法 采用spss 8.0统计软件包进行统计，计量资料比较采用方差分析，计数资料之间比较用χ2检验。
2 结果
2.1 各组病例四种肿瘤标记物检测情况 四种肿瘤标记物检测值在恶性组与良性及对照组的比较中，差异均有非常显著性（p＜0.01）。见表1。表1 各组病例四种肿瘤标记物检测情况
2.2 四种肿瘤标记物的诊断性能比较 见表2。表2 四种肿瘤标记物的诊断性能比较 四种肿瘤标记物联合检测：以四种肿瘤标记物任一项阳性判定为阳性，四种均为阴性判定为阴性，诊断恶性卵巢肿瘤敏感性上升为93.0%，与单一标记物检测的敏感性相比，差异有显著性（p<0.05)；而特异性为63.6%。特异性与ca125单项检测比较，无明显差异（p>0.05)。表明四种肿瘤标记物联合检测，可以提高诊断敏感性。
3 讨论
临床诊治卵巢癌最常用的肿瘤标记物是血清ca125抗原。ca125是一种通过oc125单克隆抗体识别的高分子糖蛋白，在卵巢癌术前诊断和病情监测中的价值已经很明确。以≤35u/l作为ca125的正常范围，在临床症状明显的卵巢癌患者中，85%以上会有血清ca125水平的升高，并且与手术病理分期呈正相关。虽然ca125是较好的卵巢上皮癌的标志物，但主要在卵巢浆液性癌及未分化癌中的阳性率比较高，敏感性可达65%～90%，而在黏液性癌中则阳性率比较低。许多研究也提示在一些良性疾病中也有ca125的升高，如良性卵巢肿瘤、盆腔炎性疾病、子宫内膜异位症及肝硬化等，易出现假阳性，因此其诊断价值并不理想［1］。本研究中，ca125诊断卵巢癌的敏感性、特异性分别为86.1%、73.1%。
cyfra21-1是从肺癌患者血清中发现的细胞角蛋白19（cytokeratin 19,ck19）片段抗原。细胞角蛋白存在于正常上皮细胞内，是构成细胞骨架的中间丝成分，可分成20个亚单位，ck19为其中之一，在多种正常上皮细胞和癌细胞内（如小细胞肺癌、宫颈癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌）均有不同程度的表达［2］。正常情况下血清ck19含量极低，当细胞癌变时，细胞内ck19含量升高，癌细胞坏死脱落后，以溶解片段的形式释放于血清及体液中，ck19主要表达在上皮及上皮来源的组织中，但也可在其他类型细胞中检测到。可用两种特异性单克隆抗体ks19.1和bm19.21对ck19片段进行检测。1983年，moll等分析了卵巢癌细胞系中cks的表达情况，认为cks的表达程度与癌细胞的增殖能力呈平行关系［3，4］。本研究中，应用cyfra21-1诊断卵巢恶性肿瘤，敏感性81.4%，特异性98.2%，与ca125比较差异显著。提示cyfra21-1是诊断卵巢恶性肿瘤的一项有价值的临床检测指标。
cea是一种广谱的肿瘤标记物，最先是1965年在结肠癌组织中提取到的，属于一种肿瘤胚胎抗原。早期胎儿的胃肠道及其他一些组织细胞均有合成cea的能力。出生后，血中cea含量极低。但在某些恶性肿瘤患者血清中cea水平升高（cea＞5ng/ml）。cea对于女性生殖系统恶性肿瘤均具有不同程度的敏感性。对于上皮性卵巢恶性肿瘤，cea在病情检测、疗效评价等方面均有较好的应用价值［5］。本研究中，cea诊断卵巢恶性肿瘤的敏感性为67.4%，特异性为90.4%。
tsgf是一种与恶性肿瘤血管形成有关的生长因子。研究发现血清tsgf水平在多种恶性肿瘤形成的早期明显升高，具有重要的早期诊断价值。对卵巢恶性肿瘤以及胃癌、食管癌、肝癌、恶性血液病等多种恶性肿瘤患者进行tsgf检测，其敏感度和特异性均在80%以上，提示tsgf具有检测恶性肿瘤的广谱性。在本研究中，tsgf诊断卵巢恶性肿瘤的敏感性为76.8%，特异性为69.3%，与国内外的相关报道一致［6，7］。
鉴于目前多数肿瘤标志物的敏感性及特异性尚不理想，假阳性及假阴性时有发生，给临床带来一些困惑。为提高这些肿瘤标志物检测的准确性，很多学者主张把具有不同特点的肿瘤标志物结合起来联合检测［8，9］。联合检测优于只检测单一任何一种肿瘤标志物，提高了临床诊断价值。本研究中联合检测cyfra21-1、tsgf、ca125、cea四种肿瘤标记物，敏感性上升为93.0%，而特异性为63.6%，对于卵巢恶性肿瘤的临床诊断价值优于单项检测。
【参考文献】
1 连利娟.林巧稚妇科肿瘤学,第3版.北京：人民卫生出版社,2000,411-414.
2 brechot jm,chevret s,nataf j,et al.diagnostic and prognostic value of cyfra21-1 compared with other tumor markers in patients with non-small lung cancer:a prospective study of 116 patients.eur j cancer,1997,33(3):385-391.
3 morita t,kikuchi t,hushimoto s,et al.cytokeratin-19 fragment(cyfra21-1) in bladder cancer.eur urol,1997,32(2):237-240.
4 王建英，程建新，苏杏满，等.血清cyfra21-1诊断卵巢恶性肿瘤的研究.实用妇产科杂志，2003，19（3）：175-178.
5 曹泽毅.中华妇产科学.北京：人民卫生出版社,2000,106.
6 丁远锵，唐琼琳，陈美瑜.恶性肿瘤特异性生长因子检测的临床应用.福建医学检验，1997，2（3）：106.
? 连利娟.卵巢肿瘤标记物及其对病情监测的意义.实用肿瘤杂志，1993，8（4）：195-197.
