【摘要】 目的 评价降压0号治疗原发性高血压的有效性和安全性。方法 制定严格的纳入和排除标准，全面检索相关数据库(cbmdisc,cnki,维普，万方，cochrane library,medline,ovid,pubmed central)，并配合数据库外检索保证文献的查全率。由两名独立的摘录员对原始研究进行质量评价和信息摘录。利用rev man 4.2软件进行meta分析，根据各原始研究间异质性大小选择随机/固定效应模型，并进行敏感性分析和亚组分析。结果 共检索到相关文献649篇，经评价后19个研究包含2 434例患者符合研究的纳入标准，其中4篇为中等质量的研究，其余均为低质量的研究。有效性结果：降压0号组与常规药物组合并总有效率之比及其95%可信区间为1.02(0.98，1.05)，两组差异无统计学意义(p=0.39);安全性结果：降压0号组与常规药物组合并不良事件发生率之差及其95%可信区间为-0.01(-0.03，0.02)，两组差异无统计学意义(p=0.65)。结论 根据目前研究证据，降压0号与其他常规降压药物相比疗效相近、不良事件的发生情况与其他常规降压药差异不明显，有较为可靠的疗效和安全性。为得到更加可靠的结论，开展更多设计严谨，大样本、多中心的随机对照实验进行验证和补充是必要的。
【关键词】 降压药; 高血压; 循证医学; 结果评价
compound antihypertensive tablets (no. 0) for primary hypertension: a systematic review wu yiqun, he liu, song yan, zhang yi, hu yonghua. department of epidemiology and biostatistics, school of public health peking university, key laboratory of epidemiology of peking university, ministry of education, beijing 100191, china
【abstract】 objective to systematically review the efficacy and safety of compound antihypertensive tablets (no. 0) for primary hypertension. methods the following databases were searched from their inception: cochrane library, medline, ovid, pubmed central, cbmdisc, cnki, vip information and wanfang data info site. experts were contracted for unpublished data. two independent investigators extracted the detailed data and assessed study quality using preestablished criteria for different kinds of studies. meta analysis was performed using rev man 4.2 software. random or fixed effect models were used according to degree of heterogeneity. sensitivity analyses and subgroup analyses were performed too. results 649 related articles were collected following the searching strategies and 19 studies were eligible for inclusion. 1. as to the efficacy, there was no statistical significant difference between compound antihypertensive tablets (no. 0) and other antihypertensive drugs (rr=1.02, 95% ci 0.98 to 1.05, p=0.39). 2. for the safety, there was also no statistical significant difference between the research drug and the control (rd=-0.01, 95% ci -0.03 to 0.02, p=0.65). conclusions based on current evidence, compound antihypertensive tablets (no. 0) appears to have the same effect as other antihypertensive drugs without having more adverse events. however, multicenter largescale randomized conrolled trials of higher quality are needed to to enrich current evidence.
【key words】 antihypertensive drugs; hypertension; evidencebased medicine; outcome assessment
高血压是心脑血管疾病(cvd)最主要的危险因素，有效控制血压，是减少心血管病发病，减轻疾病负担的有效途径。WWW.11665.cOm欧美指南建议对于中重度高血压患者一开始就应该联合使用降压药物，我国2005年高血压防治指南也建议2级以上高血压为达到目标血压常需要降压药联合治疗，为提高治疗依从性可使用固定剂量复方制剂。我国复方制剂的应用已经有了很长的历史，降压0号是目前应用较多的一种，含利血平、硫酸双肼苯哒嗪、氢氯噻嗪和氨苯喋啶4种成分，从基础降压、协同降压和中枢神经调节辅助降压三方面产生疗效，一般认为其效果较好，经济实用，是基层医疗单位治疗轻中度高血压的常用药物之一。降压0号在我国应用已经超过30年，它的效果、安全性评价还主要停留于临床经验的总结和判断，尚未对其进行过科学、客观的评价。目前对降压0号的研究已经有一些，以“降压0号”为索引词在中国生物医学文献数据库中进行检索，共得到文献66篇。这些现有研究的质量如何，结论是否一致，还需利用循证医学的方法进一步评价。为了保障我国降压0号用药人群的安全，有必要系统收集、总结降压0号使用的效果和安全性证据，采用循证医学的方法对其进行系统评价，为科学使用和管理该药物提供依据。
1 资料与方法
1.1 文献纳入标准
1.1.1 研究设计 降压0号治疗原发性高血压的随机对照试验，无论是否进行分配隐藏或采用盲法，试验观察期>4周[1,2]。
1.1.2 研究对象 研究对象为原发性高血压患者，排除继发性高血压及其他严重内科疾病。高血压定义为在未用抗高血压药情况下，坐位血压，收缩压≥140 mmhg和/或舒张压≥90 mmhg。患者既往有高血压史，目前正在用抗高血压药，血压虽然低于140/90 mmhg，亦应该诊断为高血压。
1.1.3 干预措施 一组使用降压0号(复方利血平氨苯喋啶片，北京双鹤药业有限公司生产)，平行对照组使用其他单个降压药物，排除联合用药的研究。
1.1.4 结局指标 降压总有效率和/或不良事件发生率。疗效判定标准为：显效，舒张压下降≥10 mmhg并降至正常或下降20 mmhg以上;有效，舒张压下降虽未达到10 mmhg，但降至正常或下降10～20 mmhg，或收缩压下降30 mmhg以上;无效，未达到上述标准。降压总有效率为显效率和有效率之和。不良事件由研究者根据症状、体征和实验室检查判定。
1.1.5 语种 中文或英文。
1.2 检索策略 按照cochrane协作网工作手册4.2.6[3]的要求针对不同数据库制定不同的具体检索策略。检索的数据库有：《中国生物医学文献数据库》(cbm)、《中国期刊全文专题数据库》(cnki)、《万方数据期刊系统》、《中国电子期刊数据库》(维普全文电子期刊)、《考科兰系统综述全文库》、《考科兰其他系统综述文献库》、medline、ovid电子期刊全文数据库、pubmed central全文型数据库，对1998-2007年所有发表的有关文献进行计算机检索，主题词为：“降压0号”、“复方降压平片”、“复方利血平氨苯喋啶片”、“compound antihypertensive tablets”、“beijing hypertensive no.0”、“beijing antihypertension 0”、“beijing jiangya 0 hao”、“beijing verticilum no.0”。配合文献追溯、手工检索及数据库外检索(网络、询问专家)保证文献查全率。
1.3 纳入文献的筛选 由两名评价员独立阅读所获文献，在排除明显不符合纳入标准的文献后，对可能符合纳入标准的文献阅读全文，以确定是否真正符合纳入标准，意见不一致时征求第三方意见解决。
1.4 质量评价及资料提取 分别由经统一培训的两名摘录员对入选文献独立进行资料提取和质量评价。质量评价的标准利用jadad评分量表[4]，评价条目包括：①研究报告中是否提及随机;②如果研究报告中提及随机，产生随机序列的方法是否恰当;③研究报告中是否提及双盲;④如果研究报告中提及双盲，双盲的方法是否恰当;⑤研究报告中是否提及失访和退出。各条目分为是(1分)和否(0分)，总分为5的研究为高质量的研究，总分为3～4的研究评价为中等质量的研究，总分小于3分的研究评价为低质量的研究。随机分配方案隐匿采用cochrane手册4.2.6报告的计分方法[3]，将试验评为a(隐匿方法正确)、b(不清楚是否隐匿)、c(隐匿方法不正确)和d(没有使用隐匿)4个等级。
拟定文献摘录表，从每篇入选文献中提取相关信息。由研究者提取文献的一般资料，包括杂志名称、作者姓名、单位、研究基金来源等;由另外两名经统一培训的摘录员分别独立提取每个研究的详细资料，包括原始研究的方法学质量、样本量、研究对象的基线特征、干预措施、失访及结局指标等[5]。如文献的资料不全，尽可能与原作者联系获取。将两名摘录员分别提取的内容进行核对，如有不一致，第三者做出仲裁。
1.5 统计分析 采用专用软件rev man 4.2进行meta分析。
1.5.1 异质性检验 纳入研究间的异质性采用χ2检验，检验水准α=0.1;用i2评估异质性大小，i2<25%时则异质性较小，25% 50%则研究结果间存在高度异质性。
1.5.2 选择统计模型 按意向治疗分析原则对纳入试验进行meta分析，有效性比较的指标采用两组总有效率之比及其95% ci，若两组总有效率之比为1，提示两种药物在该指标上无差异;安全性比较的指标采用两组不良事件发生率之差及其95% ci，若两组不良事件发生率之差为0，提示两种药物在该指标上无差异。用z检验合并率比及率差，如果p<0.05则认为差异有统计学意义。若研究间无异质性，则采用固定效应模型进行合并分析;若研究间存在异质性，则采用随机效应模型。
1.5.3 亚组分析 根据对比药物的种类(钙离子拮抗剂、利尿剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(acei)、血管紧张素受体拮抗剂(arb)、其他复方制剂和中成药制剂)进行亚组分析。
1.5.4 敏感性分析 若研究间存在异质性，则根据入选文献的一般特征进行敏感性分析，包括文献质量、观察期限等，寻找各原始研究间异质性的原因。
1.5.5 漏斗图 利用rev man 4.2绘制漏斗图，评价发表偏倚。
2 结果
2.1 纳入研究的情况 共检索到有关文献649篇。通过阅读全文，有630篇因不符合入选标准或重复发表而被排除，最终剩余19篇文献被纳入，文献纳入流程见图1。纳入研究的基本特征见表1，纳入研究的基线情况见表2。所有纳入的研究均为2002年以后发表的中文文献，均为随机对照临床试验，其中2项[6,7]为多中心研究。各研究降压0号组的样本量从29例到200例不等，研究对象年龄以50～60岁者居多，研究期限最短为1个月，最长为2年。与降压0号对比的药物8篇为钙离子拮抗剂、3篇为利尿剂、4篇为acei，2篇为其他复方制剂，2篇为中成药制剂。表1 纳入研究的基本特征表2 各纳入研究的基线情况
本研究纳入的19篇文献都提及“随机”二字，有3篇文献[8～10]描述了具体的随机方法，有1篇文献[6]使用双盲，1篇文献[8]使用单盲但是未描述对谁设盲，其余文献均未提及采用盲法。仅有2篇文献[10,11]报道采用分配隐藏，而其中1篇文献[11]的隐藏方法使用不恰当。有4篇文献[12～15]未报告是否有失访和退出，其余文献中有4项研究[2,6,11,16]报告有失访和退出，其中三项研究对比组分别因咳嗽[11]、双下肢水肿[6]、头疼[16]而中途退出各1例，一项研究[6]降压0号组因头痛头晕鼻塞中途退出2例，一项研究[2]降压0号组和对比组分别失访8例和14例。本研究纳入的19篇文献方法学质量，4篇评价为中等质量，其余15篇评价为低质量(表3)。
2.2 降压0号治疗原发性高血压的有效性
2.2.1 降压0号与常规降压药比较 入选的19篇文献中，有16篇[2,6～12,14,16～22]提供了两组治疗原发性高血压的总有效率。以降压0号为试验组，其他常规药物为对照组，用rev man软件对两组的疗效进行meta分析，降压0号组总样本量为1 005，常规治疗组总样本量为1 019，同质性检验：χ2=21.67，df(自由度)=15，p=0.12，选用固定效应模型，计算得到降压0号组与常规药物组合并rr值及其95%可信区间为1.02(0.98，1.05)，差异无统计学意义(p=0.39)(图2)，漏斗图基本呈对称形式(图3)。表3 纳入研究的质量评价
2.2.2 降压0号和各类降压药比较 由于各项研究的常规治疗药物包括各种不同类型的降压药，有必要按照对比药物的种类进行亚组分析，观察降压0号与各种不同类型降压药物的疗效，结果见表4。降压0号和钙离子拮抗剂、利尿剂、acei、其他复方制剂和中成药比较总有效率差异无统计学意义。目前还没有降压0号和β受体阻滞剂、arb类药物相比较的研究。表4 降压0号和不同降压药物疗效比较
比较组试验数样本量(试验组/对照组)rr值(95% ci)p钙离子拮抗剂[6,7,14,16,19,21,22]7525/5050.99(0.94，1.04)0.66利尿剂[2,10]2149/1481.30(0.68，2.51)0.43acei[11,12,20]3135/1261.06(0.98，1.16)0.17其他复方制剂[17, 18]2136/1201.06(0.99，1.15)0.11中成药[8,9]260/1200.93(0.80，1.09)0.36
2.3 降压0号治疗原发性高血压的安全性
2.3.1 降压0号与其他常规降压药比较 17篇文献[6～17,19～23]提供了两组的不良反应发生率。以降压0号为试验组，其他常规降压药物为对照组，用rev man软件对两组治疗原发性高血压的不良反应发生情况进行meta分析，降压0号组样本量为1 060，常规降压药物组样本量为1 086，同质性检验：χ2=8.86，df(自由度)=16，p=0.92，选用固定效应模型，计算得到降压0号组与常规药物组合并rd值及其95%可信区间为-0.01(-0.03，0.02)，差异无统计学意义(p=0.65)(图4)，漏斗图基本呈对称形式(图5)。
在纳入的17项研究中，降压0号组的不良事件主要有乏力、头痛、头晕、头胀、鼻塞、心悸、嗜睡等，共115例(10.8%)，常规药物组的不良事件主要有头痛、头晕、头胀、干咳、乏力、鼻塞、低血钾，共118例(10.9%)。具体不良事件的发生情况见表5。
2.3.2 降压0号与各类降压药比较 采用亚组分析比较降压0号与各种不同类型降压药物的不良反应，结果见表6。降压0号和钙离子拮抗剂、利尿剂、acei、其他复方制剂和中成药比较不良反应发生率差异无统计学意义。目前还没有降压0号和β受体阻滞剂、arb类药物相比较的研究。
3 讨论
近年来，我国高血压患病率一直呈现升高的趋势，2002年我国≥18岁人群高血压患病率为18.8%，全国有高血压患者1.6亿，与1991年比较患病率上升31%[24]。高血压是心脑血管疾病最主要表5 不良事件发生情况文献编号降压0号组对照组20[11]6例头晕，5例乏力，1例鼻塞，1例恶心6例头晕，3例咳嗽，2例踝部水肿，1例头痛22[6]10例乏力、嗜睡、鼻塞及肌痛6例头痛、下肢浮肿30[16]8例乏力，3例鼻塞、嗜睡，1例恶心，
1例低血钾5例头胀、面红，4例踝部水肿35[12]4例头痛，2例轻度腹胀3例头晕，1例咳嗽，1例轻度水肿38[8]无1例恶心、胃胀，3例口干、口苦、全身无力42[17]9例乏力，7例鼻塞12例困倦乏力，6例鼻塞46[9]无无59[13]3例轻度头晕，1例鼻塞，1例乏力2例头痛，1例面红，2例心悸，1例轻度浮肿66[14]1例头痛，1例轻微乏力3例头跳疼75[19]3例乏力、嗜睡、鼻塞、恶心2例头疼、嗜睡，1例踝部水肿76[20]5例头晕、头痛、乏力、心悸8例干咳、踝部水肿84[21]7例轻度乏力、嗜睡、胃部不适9例头痛、面部潮红、心悸、乏力、踝部水肿85[22]7例头晕、乏力、鼻塞、心悸6例头晕、乏力、鼻塞、心悸89[10]1例轻度头晕无94[15]3例头晕，5例乏力，2例痛风性关节炎，
3例心动过缓〖〗7例咳嗽，3例头晕，1例腰酸肌痛101[23]1例嗜睡，1例鼻塞，2例乏力5例低血钾115[7]7例轻微头晕，2例心悸9例轻微头痛、头晕，1例恶心，2例双下肢水肿表6 降压0号和不同降压药物不良反应比较的危险因素，从115/75 mmhg开始，血压每升高20/10 mmhg，cvd危险性就增加一倍[25～28]。有效控制血压，是减少心血管病发病，减轻疾病负担的有效途径。hot试验的结果表明[29]，应该控制血压在140/85 mmhg或者更低，大部分高血压患者需联合用药才能满意降压。欧美指南均建议对于中重度高血压患者一开始就应该联合使用降压药物，我国2005年高血压防治指南也建议2级以上高血压为达到目标血压常需要降压药联合治疗，为提高治疗依从性可使用固定剂量复方制剂。
降压0号作为我国常用的一种固定剂量复方制剂，应用已经超过30年，含利血平、硫酸双肼苯哒嗪、氢氯噻嗪和氨苯喋啶4种成分，从基础降压、协同降压和中枢神经调节辅助降压三方面产生疗效，一般认为其效果较好，经济实用，是基层医疗单位治疗轻中度高血压的常用药物之一。以往缺少对其的客观评价，本研究利用循证医学的方法对近十年的研究进行了归纳总结，利用现有最好的证据对其疗效和安全性进行了客观全面地评价，具有一定的实际意义。共纳入符合标准的原始研究19篇，收集研究对象2 434人。本研究在文献检索、入选、质量评价、数据提取及录入的过程中均进行了较为严格的质量控制，所获资料真实可信。
本研究共纳入原始文献19篇，均为已发表文献，绘制漏斗图评价发表偏倚，图形基本对称，表明仅纳入已发表的文献未对结果造成很大影响。但纳入的各原始研究质量差异较大，大多数研究存在方法学质量和报告结果不足的问题。虽然所有研究均提及随机，但只有3项研究具体描述了随机的方法，且多数研究均未报告是否进行随机化隐匿，仅报告使用随机化隐匿的一项研究其方法也不恰当，因此大部分研究存在随机化不严谨的可能。关于盲法只有一项研究提到采用了双盲，其余研究均未提及。因此各原始研究中可能存在各种偏倚，研究质量普遍不高，导致本研究所得结论的论证强度有限。
根据现有证据，比较降压0号和其他常规降压药物治疗原发性高血压的总有效率，发现其疗效与常规降压药相近，且与各类降压药比较差异也不大，说明其效果肯定，降压效果可靠。对其安全性的评价发现，降压0号的不良事件发生率与常规降压药类似，两组差异无统计学意义，且降压0号的不良事件类型多为头疼、乏力等与降压本身有关的一些症状，症状一般较轻，减药或停药就可恢复，说明其降压安全可靠。
通过本次研究，发现降压0号的效果肯定、安全可靠，且以往研究发现其服用方便、依从性较好，控制血压的成本效果较高，有在社区高血压人群中推广使用的潜力。然而由于目前的研究证据数量较少，质量不高，以上结果的肯定性会受到一定限制，为得到更加肯定的结果还需要对降压0号进行深入的研究。循证医学强调收集和利用现有最好的证据做出决策。目前有关降压0号的研究大部分是无对照的临床观察，这些研究作为证据等级比较低，而证据等级较高的随机临床试验数量较少，由于大部分研究随机化、盲法使用不恰当或未使用，样本量较小、观察期限不长，导致研究的总体质量不高。故今后需进一步对降压0号进行较为严格的大样本、长期随机化临床试验以获得高质量的证据。
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