【摘要】  　　目的　探讨超声造影评估子宫肌瘤中药治疗疗效。 方法　选用造影剂声诺维(sonovue), 采用对比脉冲序列成像(cps)超声造影技术, 对32例子宫肌瘤患者在化瘤方治疗前后进行超声造影检查, 观察子宫肌瘤的造影模式并用软件进行时间强度曲线分析。 结果　32例子宫肌瘤的造影灌注模式分为三型: ①周边向心型19例 ②同步型2例 ③内部扩散型11例, 中药治疗后6个月子宫肌瘤的灌注模式未发生改变; 24例中药治疗后肌瘤体积缩小的患者到达时间(at)无明显改变, 平均渡越时间(mtt)、达峰时间(ttp)延长, 峰值强度(imax)、曲线下面积(auc)及总灌注量(v)均下降; 8例肌瘤体积增大的患者中有4例患者的时间强度曲线参数符合肌瘤体积缩小的参数改变。 结论　超声造影时间强度曲线分析, 能更准确地评价子宫肌瘤的治疗效果。

【关键词】  超声 造影剂 子宫肌瘤 中药

　　treatment evaluation of hysteromyoma with a traditional chinese hualiu prescription

　　by contrast-enhanced ultrasound

　　tong xian-jun, chen zun-hua, xiang xiao-yu, chen li, lu jian-ying, tan lei

　　(department of ultrasound, shanghai yueyang hospital of tcm, shanghai 200437, china)

　　【abstract】 objective to investigate the clinical value of contrast-enhaced ultrasound (ceus) in the treatment of hysteromyoma with a chinese hualiu prescription. methods thirty-two patients with hysteromyoma were treated with a chinese medicine of hualiu prescription and examined with ceus before and after the treatment by using sonovue and contrast pulsed sequence (cps) technique. the enhancement patterns were observed and time-intensity curve were analyzed with software. results the enhancement patterns of hysteromyoma on ceus were centripetal type (19 cases), synchronous type (2 cases) and internal diffusion type (11 cases) before treatment. the enhancement patterns were similar on ceus six months after treatment with chinese medicine. in 24 cases, the volume of hysteromyoma decreased as the arrival time didn't change, mean transit time and time to peak prolonged, and the peak intensity, area under curve and total perfusion decreased as well. in 8 cases. the volume of hysteromyoma increased and the parameters changed similar with those decreased hysteromyoma in 4 cases. conclusion analysis of time intensity curve of ceus is helpful in the evaluation of treatment response of hysteromyoma accurately.

　　【key words】usound; contrast media; hysteromyoma; traditional chinese medicine

　　随着临床医学的飞速发展, 对子宫肌瘤的非手术治疗方法越来越多, 但随之而来的是如何判断它们的疗效, 这对患者治疗方案的选择及预后的判断均有很大意义。Www.11665.cOm超声造影剂及相关技术的发展提高了超声对非手术治疗子宫肌瘤疗效的评判能力, 作者对32例子宫肌瘤患者在中药化瘤方治疗前后进行超声造影观察, 通过造影时间强度曲线分析, 更全面、细致地评价子宫肌瘤的治疗效果, 为临床医师下一步治疗提供指导方向。

　　1　资料与方法

　　1.1　研究对象　选取2008年7月-2008年9月在本院子宫肌瘤专科门诊就诊的生育期患者共35例, 以往有子宫肌瘤史, 无痛经史, 无肿瘤血清指标增高, 经妇科检查及中医辩证标准符合子宫肌瘤的临床诊断, 临床已排除子宫肌腺瘤及子宫恶性病变。患者年龄在27~45岁之间, 平均年龄38岁。子宫肌瘤大小在20~50mm之间的, 肌瘤最大体积53.08 cm3, 平均体积16.25 cm3。患者自愿选择肌瘤的非手术中药治疗, 近半年内肌瘤未经过正规治疗, 能坚持服用中药。

　　1.2　仪器与方法

　　1.2.1　仪器与造影剂　采用acuson sequoia 512 彩色多普勒超声诊断仪, 仪器内置cadence tm对比脉冲序列成像(cps)超声造影技术, 采用4v1-c阴超探头, 频率4.0~8.0mhz。造影剂为意大利bracco公司生产的声诺维(sonovue), 取59mg干粉剂用5ml生理盐水溶液配置成六氟化硫微泡悬溶液, 振动摇匀, 每次抽取2.4ml造影剂, 经肘正中静脉5秒钟内团式注射, 注射完毕后以5ml生理盐水冲洗针管。

　　1.2.2　治疗方法　所有研究对象均给予化瘤方水煎剂, 口服, 100ml/次, 每天2次, 连续服用6个月, 治疗期间停用其他任何治疗子宫肌瘤的药物。化瘤方由黄芪、生牡蛎、薏苡仁、刘寄奴、水蛭、桂枝、赤芍药、牡丹皮、桃仁、茯苓等11味中药组成。

　　1.2.3　造影方法　患者在服药前后进行的两次超声造影均选在月经干净后5~7天。首先应用4v1-c阴超探头对子宫肌瘤进行二维超声及彩色多普勒超声检查, 选择肌瘤最佳的超声切面, 然后切换至ev- cps造影条件, 设置探头频率为4mhz, 机械指数0.11, 注射造影剂同时启动仪器内置计时器及clip store进行硬盘动态图像存储。造影结束后, 将资料拷贝至tomtec工作站, 由3名具有多年超声诊断经验的医生担任造影扫查及造影术后资料分析。

　　1.2.4　图像分析方法　应用tomtec公司的sonoliver 1.025分析软件, 引入了基于造影动力学的灌注成像新概念-动态血管模型, 将灰阶变化转换为颜色变化, 可以正确评估病灶灌注曲线, 在sonoliver分析软件中回声强度高于参考区域者(正常实质组织)显示为红色, 低于参考区域者显示为蓝色(图1、图2)。对存储的动态图像进行脱机分析, 将感兴趣区域(roi)置于肌瘤及正常子宫肌层, 软件自动生成时间强度曲线, 获得造影参数, 曲线拟合度(gof)>0.75。分析造影剂到达时间(at): 代表造影剂注入到开始显示的时间; 达峰时间(ttp)代表造影逐渐增强时造影剂从开始显示到达强度最强的时间; 峰值强度(imax)表示感兴趣区的最大信号强度; 曲线下面积(auc)表示感兴趣区的灌注曲线下的面积, 代表感兴趣区截面积内的造影剂灌注的总体灰阶量, 它和造影剂的灌注量呈正相关; 平均渡越时间(mtt)表示造影剂团注进入感兴趣区域血管或实质内的单位容积造影剂最后完全被新鲜血液所取代的时间; 总灌注量(v)表示理想的均匀的椭球型肌瘤的造影剂灰阶总体灌注量, 它代表肌瘤的平均单位体积灌注量总和, 反应肌瘤总体的造影剂灌注量。

　　1.3　统计学处理

　　应用excel进行统计分析, 计量资料以x±s表示, 对计量资料采用 t 检验, 计数资料采用x2检验。

　　2　结果

　　本组35例子宫肌瘤患者, 治疗过程中有1例妊娠, 1例失访, 1例服用中药3月后中断, 符合本研究标准者为32例。在32例子宫肌瘤患者化瘤方治疗六个月后, 经二维超声检查测量肌瘤的三个径线, 按照不规则椭球体的体积计算公式, 有24例肌瘤的体积有不同程度缩小, 8例肌瘤体积增大(表1)。

　　2.1　超声造影时间强度曲线分析 ①子宫肌瘤缩小组超声造影时间强度曲线参数显示 中药治疗前后at无明显改变, mtt、ttp延长, imax、auc、v缩小(表2)(图3、图4)。②子宫肌瘤增大组超声造影时间强度曲线参数显示 中药治疗前后at无明显改变, 有4例发现imax、auc、v缩小, 而ttp及mtt出现延长(表3)。

　　2.2　本研究显示, 子宫肌瘤的造影灌注模式分为三型: ①周边向心型: 19例表现为先周边后中央增强, 内部呈放射状或网状均匀或不均匀增强, 边界清晰(图5)②同步型: 2例表现为病灶的周边与中间同步灌注, 至峰值时内部均匀或不均匀增强(图6)③内部扩散型: 11例表现为先内部(中心或偏心)后周边增强, 至峰值时内部呈均匀或不均匀增强(图7)。中药治疗后六个月第二次超声造影, 灌注模式未发生明显改变, 灌注强度32例中有28例灌注强度减低。

　　3　讨论

　　子宫肌瘤是最常见的妇科良性肿瘤, 主要的检查手段是经腹及经阴道超声和彩色多普勒显像。灰阶二维超声可以清晰地显示组织结构, 彩色血流成像已用于评价肿瘤的血管, 但对肿瘤内小血管、低速血流、或较深部位肿瘤内血流的显示仍有一定局限性。近年来, 随着超声造影剂及相关成像技术的发展, 应用造影剂sonovue 结合cps造影技术可以显示微小血管的血流灌注, 对整个病灶进行不同时相血流灌注情况的动态观察[1], 目前已广泛应用于肝局灶性病变的定性诊断, 而在妇科阴道超声方面应用较少, 超声造影在子宫肌瘤方面的研究大多局限于诊断方面的血流灌注模式的描述, 未见中医药物治疗后的疗效评估的研究。

　　超声科医师还可利用专门的计算机软件对手工选定的感兴趣区(region of interest, roi)进行半定量分析。造影的时间强度曲线通过计算机软件对roi进行造影前后多普勒信号强度计算, ordén[2]等发现时间强度曲线是计算机根据roi多普勒信号强度随时间的变化做出的曲线,反映了造影剂在病灶内的代谢情况。

　　目前对子宫肌瘤的非手术治疗方法较多, 应用中药治疗也是其中较常用的方法, 但随之而来的是如何判断它们的疗效, 这对患者的治疗方案的选择及预后的判断均有很大影响。中药化瘤方是我院治疗子宫肌瘤的经验方, 是结合长期临床经验体会, 根据益气化瘀的原则, 精心研制而成的治疗子宫肌瘤气虚血瘀型的新型方剂。陆建英[3]等曾对302例我院门诊子宫肌瘤患者进行治疗, 有效率达79.8%, 但对上述患者的疗效评价仅限于常规二维超声测量肌瘤的体积, 以体积的缩小来判断有效, 但有些患者长期服药治疗, 临床症状有改善, 而肌瘤体积无缩小, 因此, 二维超声测量径线评价疗效是不够全面的, 不能仅依靠肌瘤体积的改变来作为判断标准, 而更应该结合肌瘤内灌注的改变来评价疗效, 以达到更准确的评估。

　　本组32例子宫肌瘤患者肌瘤的造影灌注模式分为三型：①周边向心型②同步型③内部扩散型, 中药治疗后六个月超声造影复查, 灌注模式未发生改变。经过中药治疗后有24例肌瘤体积出现了不同程度的缩小, 符合以往二维超声评价肌瘤治疗有效性的标准, 有效率75%。总结体积缩小组24例肌瘤的时间强度曲线的参数, 其中ttp、mtt延长, imax、auc及v明显减小, at无明显改变。ttp的延长说明进入肌瘤内部血流速度减慢, mtt延长说明营养肌瘤的血供整体速度下降。imax减小说明治疗后肌瘤中造影剂强度减低, auc的下降表示病灶区的造影剂灌注的总体灰阶量的减少, 可以反映病灶区血供的减少, v的下降可以反映病灶区血流量的整体减少, 既往研究表明[4], 化瘤方可以抑制细胞增殖, 降低子宫肌瘤细胞的激素受体的表达, 使子宫肌瘤细胞的凋亡率增加, 从而达到治疗子宫肌瘤的目的, 病灶内细胞凋亡导致肌瘤内血供减少, 代谢减慢, 使ttp、 mtt延长, 而imax、auc、v的减小正是反映了子宫肌瘤治疗后有效的血管灌注的相应变化。在8例体积增大的患者中, 其中4例患者的ttp、mtt延长, imax、auc及v有减小, 造影参数的变化符合肌瘤缩小组的表现, 回顾超声检查资料, 这4例肌瘤治疗后体积增大率分别为6.5%, 6.2%, 7.4%及9.6%, 其增长率均小于10%, 体积增加幅度不大, 另外4例肌瘤体积增大率8.7%~21.2%, 作者认为在肌瘤体积增加幅度不大的患者中也可能存在治疗有效者, 其评价疗效还需结合超声造影检查及多参数分析, 超声造影的改变可能早于肌瘤体积的改变, 本研究中有1例治疗后六个月体积增大为7.4%的患者, 在治疗九个月后再次复查二维超声, 其肌瘤体积较六个月时缩小。

　　通过总结32例子宫肌瘤的超声造影表现, 从超声造影的角度来观察子宫肌瘤经过治疗后的血流灌注变化, 更全面而准确地评估疗效, 尤其对于治疗后二维超声检查未见体积缩小的肌瘤, 了解其血流灌注有无存在变化, 为中医评价治疗效果开辟了一条新的途径

　　(附图见封三)

【参考文献】
  　　1. bernati kt, strobe ld, hahn rg, et al. detection of liver metastases:comparision of contrast-enhanced wide-band harmonic imaging with conventional ultrasonography[j]. j ultrasound med, 2001, 20(5): 509-515

　　2. ordén mr, jurvelin js, kirkinen pp. kinetics of a us contrast agent in benign and malignant adnexal tumors[j]. radiology, 2003, 226(2): 405-410

　　3. 陆建英, 孟　炜, 朱南孙, 等. 化瘤方治疗气虚血瘀型子宫肌瘤302例临床观察[j]. 上海中医药杂志, 2008, 42(3): 49-51

　　4. 孟　炜, 马宝璋, 朱南孙. 三种药物对体外培养子宫肌瘤细胞增殖凋亡及调控因子影响[j]. 中医药学刊, 2003, 21(12): 2046-2048