卡培他滨联合长春瑞滨治疗复发转移乳癌的效果
【关键词】 乳腺肿瘤;长春瑞滨;卡培他滨;化学治疗
【摘要】 目的 观察长春瑞滨联合卡培他滨对蒽环、紫杉类药物治疗无效的复发转移性乳癌的疗效及毒性。方法 蒽环、紫杉类药物治疗无效的复发转移性乳癌病人33例，给予长春瑞滨25 mg/m2，第1、8天，采用深静脉穿刺置管技术静脉滴注;卡培他滨每天1 000 mg/m2，分2次餐后30 min温水送服，连用14 d，间隔 7 d,21 d为 1 周期。进展病例2周期后停止治疗;而有效和稳定病例均在治疗4周期后评价疗效。结果 完全缓解(cr)1例，部分缓解(pr)6例，好转(mr)8例，稳定(sd)12例，进展(pd)6例，有效率达45.5%。常见的不良反应为骨髓抑制、恶心、呕吐和手足综合征等。结论 长春瑞滨联合卡培他滨对紫杉或蒽环类药物治疗无效的转移性乳癌有较好的疗效，毒性可以耐受。
【关键词】 乳腺肿瘤;长春瑞滨;卡培他滨;化学治疗
vinorelbine combined with capecitabine in the treatment of recurrent and metastatic breast cancer jiao aihong, sun ping, zhang liangming (yantai yuhuangding hospital, qingdao university medical college, yantai 264000, china); [abstract] objective to observe the efficacy and toxicity of combination chemotherapy with vinorelbine and capecitabine for advanced and recurrent or metastatic breast cancer. methods thirtythree breastcancer patients who were either refractory to antracene or recurrent were offered vinorelbine 25 mg/m2 on day 1 and day 8, intravenously; capecitabine 1 000 mg/m2, orally, twice a day, 30 min after meals, continuous for 14 days followed by interval of 7 days. one cycle was 21 days. for the aggravated, the therapy discontinued after two cycles; for responded and stable ones, the efficacy was assessed after four cycles of treatment. results the outcomes were as follows: complete remission (1 case), partial remission (6), improvement (8), stable (12), aggravation (6), the effective rate being 45.5%. the common side effects seen were myelosuppression, nausea, vomiting, and handfoot syndrome. conclusion combination of vinorelbine and capecitabine is effective for metastatic breast cancers unresponsive with taxanes or anthracyclines therapy. the adverse reactions were tolerated.
[key words] breast neoplasms; vinorelbine; capecitabine; chemotherapy
乳癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,而且其发病率逐年上升。WWW.11665.cOm在欧美国家，乳癌占女性恶性肿瘤的25%～30%。在我国，乳癌在城市中的发病率为女性恶性肿瘤的第二位，农村中为第五位[1]。联合化疗是治疗转移性乳癌最重要的方法之一,但对于那些曾经用过蒽环类和紫杉类联合化疗失败后复发转移的病人,迄今尚缺乏有效的解救治疗方案。寻找新的高效低毒且与以往化疗无交叉耐药的新方案已成为提高晚期乳癌疗效的关键。2007年6月—2009年10月, 我院采用卡培他滨联合长春瑞滨治疗33例复发转移乳癌,现将其疗效及不良反应报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
蒽环类和紫杉类药物治疗后复发转移乳癌病人33例，均为女性，年龄32～73岁，中位年龄48岁。kps评分>70分，预计生存期>3个月。所有病例均经组织学和影像学检查确诊，且化疗前后经体检、x线、ct、b超或骨扫描检查等证实至少有一个可测量的客观评价指标，至少1个月内未行抗肿瘤治疗。其中19例曾行放疗，16例曾行内分泌治疗。月经情况：绝经前15例，绝经后18例。受体情况：雌激素受体(er)阳性者19例， er阴性者14例。转移部位：淋巴结转移18例，骨转移15例，肺转移12例，肝转移 12 例，皮肤软组织转移 6 例。其中单个部位转移8例，多个部位转移25例。
1.2 治疗方法
长春瑞滨25 mg/m2第1、8天，采用深静脉穿刺置管技术静脉滴注;卡培他滨每天1 000 mg/m2，分2次餐后30 min温水送服，连用14 d，间隔7 d。21 d为 1 周期，共用2～4周期。2及4个周期后评价疗效。
1.3 疗效评价标准[1]
根据who的实体瘤客观疗效评价标准分为：完全缓解(cr)，部分缓解(pr)，好转(mr)，稳定(sd)和进展(pd)。有效率(rr)为cr+pr+mr的例数占所有病例的百分数。对2个周期内病变明显进展并证实为pd者停止治疗;所有有效和稳定病例均在治疗4周期后复查，评价疗效。不良反应根据who抗癌药物不良反应分度标准分为ⅰ～ⅳ度。对标准中未列出的不良反应则分为：ⅰ度，不影响正常生活;ⅱ度，虽对正常生活有影响，但能耐受;ⅲ度，反应严重，不能耐受，须治疗;ⅳ度，危及生命。缓解期指化疗开始到肿瘤复发或进展的时间。
2 结 果
33例病人长春瑞滨联合卡培他滨治疗后cr者1例，pr者6例，mr者8例，sd者12例，pd者6例，有效率为45.5%。乳癌病人的器官转移数目、是否绝经及er情况对有效率影响的差异无显著性(χ2=0.016～0.088，p>0.05)。见表1。常见不良反应为骨髓抑制、恶心、呕吐和手足综合征，不良反应以ⅰ～ⅱ度为主，ⅲ～ⅳ度较少，可以耐受。见表2。表1 长春瑞滨联合卡培他滨治疗转移性乳癌近期疗效的影响因素(例)影响因素表2 长春瑞滨联合卡培他滨治疗转移性乳癌不良反应
3 讨 论
含蒽环类的化疗方案 (如 ca、caf、cef等) 是乳癌术后辅助治疗的一线方案[2]。但是蒽环类药物治疗后的乳癌病人出现复发转移后，治疗难度加大，这主要是由于肿瘤细胞对蒽环类药物产生了耐药性。此类病人一般首选紫杉类为基础的联合方案化疗。一项 ⅱ期临床研究(入组101例病人)报道，多西紫杉醇联合顺铂治疗复发转移性乳癌有效率为62.5%，紫杉醇联合顺铂有效率为42.6%[3]。另有大型ⅲ期临床研究的结果表明，多西紫杉醇联合卡培他滨方案(入组511例病人)治疗蒽环类耐药的复发转移性乳癌有效率为42%[4]。而有报道紫杉醇联合吉西他滨方案治疗复发转移性乳癌的有效率为39.3%[5]。多西紫杉醇联合顺铂有望成为治疗复发转移性乳癌的一线方案。
但是对于蒽环类、紫杉类均耐药的病人目前尚无有效的解救治疗方案。2008年，美国临床肿瘤学会(asco)年会上报道，接受过蒽环类药物和(或)多西他赛辅助化疗后的复发转移性乳癌病人101例，应用吉西他滨(1 250 mg/m2，第1、8天)联合长春瑞滨(25 mg/m2，第1、8天)方案治疗后，病人总缓解率为47.8%，疾病稳定率为30.4%，中位ttp为9.5个月。nole等[6]报道，卡培他滨和长春瑞滨联合治疗蒽环、紫杉类药物治疗转移性乳癌有效率为48%，von minckwitz等[8]报道此两药方案治疗耐药的晚期乳癌病人有效率为61%。
本研究中卡培他滨是口服氟尿嘧啶类药物，需由肿瘤组织中活性较高的胸腺嘧啶磷酸化酶(tp)催化生成5fu，所以具有靶向性抗肿瘤作用。临床试验结果表明，对于蒽环类、紫杉类药物治疗失败的乳癌病人，采用单药卡培他滨仍可获得20%～40%的缓解率[8]。卡培他滨目前已在多个国家被批准用于紫杉类和蒽环类治疗失败的晚期乳癌病人。长春瑞滨是一种半合成的长春碱类抗癌药，广泛应用于晚期乳癌的治疗。国内文献报道显示，长春瑞滨作为一线解救治疗单药对乳癌的有效率为40%左右[9]。临床资料显示，卡培他滨和长春瑞滨联合应用有协助作用，而且无药物交叉耐药发生[8]。本组应用长春瑞滨联合卡培他滨治疗蒽环类和紫杉类药物治疗失败的转移性乳癌，有效率为45.5%，疾病稳定率为36.4%，其有效率与文献报道基本一致[67]。与前述紫杉类、吉西他滨为基础的化疗方案相比疗效较满意。
目前，关于蒽环类药物治疗失败乳癌化疗方案的研究多以多西紫杉醇、紫杉醇、吉西他滨、顺铂为主，大量资料证实多西紫杉醇、吉西他滨骨髓抑制较重，同时紫杉醇、多西紫杉醇的应用常受到全身性疾病(如糖尿病等)的限制，而许多病人对顺铂胃肠道反应耐受性较差，影响了前述药物的应用。本组方案中吉西他滨联合长春瑞滨不良反应均较轻，骨髓抑制主要为白细胞减少，多为ⅰ～ⅱ度，予集落刺激因子治疗后均可恢复正常。胃肠道反应也以ⅰ～ⅱ度为主，给予昂丹司琼治疗可缓解。本组病人因采用了深静脉穿刺置管输液技术，静脉炎发生率很低。而手足综合征、神经毒性经对症治疗一般可缓解，大多不影响病人日常生活。
晚期乳癌目前仍是不易被治愈的肿瘤，因此任何姑息性化疗方案的有效性和毒性的权衡都是应被考虑的重要因素。长春瑞滨联合卡培他滨对蒽环类和紫杉类药物治疗失败的转移性乳癌疗效较好，不良反应可耐受。从疗效及不良反应方面综合评价，本方案是一种理想的联合治疗方案，适用于晚期病人及老年病人。
【参考文献】
[1]孙燕,周际昌. 临床肿瘤内科手册[m]. 上海：上海科学技术出版社, 2003：106107.
[2]郭胜春. 乳癌术后辅助化疗研究进展[j]. 齐鲁医学杂志, 2009,24(4)：185186.
[3]lin y c, chang h k, chen j s, et al. a phase ⅱ randomized study of two taxanes and cisplatin for metastatic breast cancer after anthracycline: a final analysis[j]. jpn j clin oncol, 2007,37(1):2329.
[4]puglisi f, cardellino g g, crivellari d, et al. thymidine phosphorylase expression is associated wit h time to progression in patients receiving lowdose, docetaxelmodulated capecitabine for metastatic breast cancer[j]. ann oncol, 2008,19(9):15411546.
[5]albain k s, nag s, calderilloruiz g, et al. global phase ⅲ study of gemcitabine plus paclitaxel (gt) vs paclitaxel(t) as frontline therapy for metastatic breast cancer (mbc); first report of overall survival[j]. clin oncol, 2004,22 (14s):510.
[6]nole f, catania c, mandala m, et al. phase ⅰstudy of vinrelbine (v) and capecitabine (c) in advanced breast cancer (abc)[j]. brest cancer res treat, 2000,64:125128.
[7]von minckwitz g. capecitabine (xeloeda) combineed with vinorelbine in treatment for advanced patients with metastatic breast cancer[j]. eur jcancer, 2003,1(suppl 5):s114s116.
[8]blum j l, jones s b, buzdar a l l, et al. multicenter phasc ⅱstudy of capecitabine in paclitaxel refractory metastatic breast cancer[j]. clin oncol, 1999,17:485493.
[9]张湘茹,张和平. 去甲长春花碱 ⅲ期临床试用结果[j]. 中国新药杂志, 1998,7(4):262263
