老年多发性骨髓瘤肾损害103例的临床特点
【关键词】 老年人;多发性骨髓瘤;肾功能不全;危险因素
【摘要】 目的 探讨老年多发性骨髓瘤(mm)患者的临床特点及其发生肾功能不全的危险因素。方法 对103例mm患者的临床及实验室资料进行回顾性分析，比较老年mm患者特别是发生了肾功能不全的患者与中年mm患者的临床不同点，并用logistic回归分析老年mm患者发生肾功能不全的危险因素。结果 老年mm患者的肾功能不全(发生率为55%)及尿检异常(发生率为75%)的发生率高于中年mm患者(p<0.05)。老年mm患者的男女比例为2.2∶1，其中有肾功能不全的mm患者的男女比例为4.5∶1高于肾功能正常患者(p<0.05)。老年mm患者中83.3%的临床分期为ⅲ期，老年mm有肾功能不全患者中93.9%为ⅲ期。与肾功能正常患者相比，老年mm有肾功能不全患者的溶骨性骨质破坏更严重，浆细胞比例更高。老年mm有肾功能不全的患者的血尿酸、血钙、血磷以及β2微球蛋白(β2mg)水平比中年mm患者高，且老年mm有肾功能不全患者的血红蛋白及血清白蛋白水平更低。logistic回归分析发现性别、血尿酸、血红蛋白、血钙、血磷、白蛋白、血和尿β2mg的水平与老年mm患者发生肾功能不全有关。结论 老年mm有肾功能不全患者以男性多见，溶骨性损害更严重，代谢紊乱如高尿酸血症、高钙血症、贫血更明显，同时男性、高尿酸血症、高钙血症、低白蛋白血症、贫血为老年mm患者发生肾功能不全的危险因素。WWw.11665.COm
【关键词】 老年人;多发性骨髓瘤;肾功能不全;危险因素
随着人口老龄化的日趋明显,老年人肾脏病及恶性肿瘤的发病率也随之增长,恶性肿瘤相关性肾损害在临床工作中较为常见，是老年患者继发性肾损害的原因之一。美国2009年肾脏病数据系统的统计资料显示， 2007年在美国由多发性骨髓瘤(mm)引起的终末期肾病(esrd)占总esrd人群的0.3%〔1〕，肾脏损害是mm患者仅次于感染的第二大死因。mm发病高峰年龄为50～60岁，国内麦玉洁等〔2〕学者报道60岁及以上的mm患者占45%。随着增龄，老年人肾脏发生了结构和功能的退行性减退，那么老年mm患者肾损害特点是否不同于中年患者呢?本文就对我院资料完整的103例mm患者的临床、实验室及辅助检查资料进行回顾分析,探讨老年mm患者肾损害的临床特点，并分析影响老年mm肾功能的相关因素,从而为老年mm患者临床诊治提供帮助。
1 资料与方法
1.1 一般资料
病例选自本院2008年1月1日至2009年12月20日住院的mm患者103例，均符合国内的mm诊断标准〔3〕，临床分期符合mm(duriesalmon)分期系统的分期标准〔4〕。老年患者60例，其中男41例(68.3%)，女19例(31.7%)，年龄60～78岁，平均(64.5±4.8)岁;中年患者43例，其中男25例，女18例，年龄36～59岁，平均(50.5±6.0)岁，40岁以下患者有3例。
1.2 方法
记录患者入院时的性别、年龄、血压及体重，所有患者在确诊时均予骨髓穿刺活检、血和尿β2微球蛋白(β2mg)、尿常规、血红蛋白、肾功能及电解质等检查。按公式ccr=〔(140-年龄)×体重(kg)〕/〔72×scr(mg/dl)〕(女性乘以0.85)估算出内生肌酐清除率(ccr)〔5〕，ccr≥60 ml/min为肾功能正常，ccr<60 ml/min为肾功能不全。年龄<60岁且ccr≥60 ml/min为中年肾功能正常组，年龄<60岁且ccr<60 ml/min为中年肾功能不全组，年龄≥60岁且ccr≥60 ml/min为老年肾功能正常组，年龄≥60岁且ccr<60 ml/min为老年肾功能不全组。
1.3 统计学分析
使用spss16.0统计软件，计量资料以x±s表示，多组间均数比较用方差分析，两两比较用snkq检验;分类资料比较用χ2检验，肾功能不全的危险因素分析用logistic回归分析。
2 结 果
2.1 mm患者的一般资料分析
老年mm患者中男性占68.3%，中年mm患者中男性占58.1%，两者相比无统计学差异;在老年mm患者中，肾功能正常组男性占51.8%，肾功能不全组男性占81.8%，两者有差异(p=0.014)。骨髓穿刺结果显示老年mm患者的异常浆细胞比例与中年mm患者的异常浆细胞比例无明显差异(p>0.05);在60例老年mm患者中，17例肾功能正常患者骨髓象异常浆细胞≥30%，28例有肾功能不全患者的骨髓象异常浆细胞≥30%，两者有差异(p=0.050)。60例老年mm患者中有38例(63.3%)出现了全身多处溶骨性骨质破坏，与中年mm患者(51.2%)相比，无明显差异(p>0.05);在老年mm患者中，有肾功能不全患者出现溶骨性损害的可能性(26例，78.8%)较肾功能正常患者(12例，44.4%)要高，两者差异有统计学意义(p=0.005)。本资料中，有86%的中年mm患者及95%的老年mm患者发生了贫血，其中老年mm有肾功能不全的患者全部有血红蛋白下降。老年mm患者有16例发生高钙血症，其中12例为有肾功能不全的患者,4例为肾功能正常患者。见表1。表1 老年mm患者的一般资料
2.2 mm患者的临床分期、尿本周氏蛋白及肾损害情况
在临床分期方面，60例老年mm患者中有50例(83.3%)处于(duriesalmon)ⅲ期，相对于中年患者的29例(67.4%)，两者无统计学差异;在50例ⅲ期的老年mm患者中，19例(70.4%)为肾功能正常的患者，31例(93.9%)为肾功能不全的患者，两者差异有统计学意义(p=0.018)。60例老年mm患者尿本周氏蛋白阳性率(26.7%)与43例中年mm患者16例中10例(23.2%)相比，无明显统计学差异;在16例老年mm患者中，有肾功能不全的患者〔5(18.5%)〕与肾功能正常患者〔11(33.3%)〕的尿本周氏蛋白阳性率也没有统计学差异。60例老年mm患者中有45例(75%)出现蛋白尿或血尿，而43例中年mm患者中有24例(58.5%)出现蛋白尿或血尿，两者差异显著(p=0.043);60例老年mm患者中有33例(55%)发生了肾功能不全，43例中年患者中有15例(34.8%)发生了肾功能不全，两者差异显著(p=0.045)。
2.3 老年mm患者的血压、血红蛋白的改变
所有患者的平均血红蛋白水平均低于正常范围，但老年mm有肾功能不全的患者血红蛋白〔(70.91±13.53)g/l〕下降尤为明显，明显低于中年mm患者的平均血红蛋白水平(p<0.05);在血压方面，老年mm肾功能不全的患者收缩压偏高，但与其他组的差异无统计学意义，舒张压在103例mm患者中变化不明显(p>0.05)。见表2。表2 老年mm患者血压、血红蛋白的改变
2.4 老年mm患者血尿酸、血电解质及血和β2mg的变化
所有发生肾功能不全的患者平均尿酸水平明显高于肾功能正常患者，而且老年mm有肾功能不全患者的尿酸水平也明显高于中年mm有肾功能不全患者的尿酸水平(p<0.05);各组mm患者平均血钙水平在正常范围，但肾功能不全的mm患者的血钙水平较肾功能正常的mm患者为高(p<0.05);老年mm有肾功能不全的患者血磷水平较肾功能正常的mm患者高(p<0.05);所有患者的血β2mg及尿β2mg水平均明显高于正常，且老年mm有肾功能不全患者的血β2mg及尿β2mg水平明显高于中年mm患者(p<0.05)。见表3。
2.5 老年mm患者的血浆蛋白水平的变化
所有患者的血浆球蛋白水平均升高，但老年mm患者的血浆球蛋白水平与中年mm患者相比没有统计学差异(p>0.05);老年mm有肾功能不全的患者血浆白蛋白的水平较中年mm患者明显降低(p<0.05);血清乳酸脱氢酶(ldh)及c反应蛋白(crp)水平在103例患者中均升高，但老年mm患者ldh及crp的水平与中年mm患者无明显差异(p>0.05)。见表4。
2.6 老年mm组患者发生肾功能不全的危险因素的分析
逐步logistic回归分析结果显示性别(p=0.028)、尿酸(p<0.001)、血红蛋白(p=0.011)、血钙(p<0.001)、血磷(p=0.009)、血清白蛋白(p=0.029)、血β2mg(p<0.001)及尿β2mg(p<0.001)的水平与ccr的下降具有相关性，血压、球蛋白、白球比、crp、ldh、尿本周蛋白、临床分期、浆细胞比例与ccr的下降无明显相关性。表3 老年mm患者血尿酸、血电解质及血和尿β2mg的变化表4 老年mm患者的血浆蛋白的变化
3 讨 论
mm是发生在骨髓的多灶性浆细胞恶性肿瘤，以中老年人发病较多见，国外多数报道发病年龄在65岁左右，robert等〔6〕报道1 027例患者发病高峰年龄在60～69岁，40岁以下发病率占2%，男∶女为1.4∶1。本组资料显示本院确诊的mm患者年龄略偏低，高峰年龄为55～65岁，40岁以下发病率占2.9%，60岁以上发病率占58.3%，男∶女为1.8∶1，与国内报道基本一致〔2〕，但本组老年mm有肾功能不全患者的男女比例高达4.5∶1。虽然mm的发病率仅占恶性肿瘤的1%左右，但国内有报道〔7〕老年人mm发病率持续上升，而且美国肾脏病数据系统1997年～2001年的统计资料显示，由mm引起的esrd占肿瘤相关性肾损害的58%〔8〕。本资料显示老年mm患者55%存在肾功能不全，这表明mm是引起老年患者肾脏损害重要病因之一。
本组资料中，有75%的老年患者发生蛋白尿、血尿，55%的老年患者出现了肾功能不全，两者的发生率均高于中年患者。对本组103例患者的一般资料分析结果显示，与中年患者及老年肾功能正常患者相比，老年mm有肾功能不全的患者有其自身特征：①以男性为主，并且男性为老年mm患者发生肾功能不全的独立危险因素，与国内报道一致〔9〕，是否与遗传易感基因有关，有待于进一步研究。②骨髓象显示，老年mm有肾功能不全的患者异常浆细胞比例高于肾功能正常患者，说明骨髓中异常浆细胞比例越高的老年患者肾脏越容易受损害，国内也有骨髓中异常浆细胞的比例是患者病情及预后指标的观点〔10〕。③溶骨性损害更严重，本资料显示老年mm有肾功能不全患者中78.8%有广泛的骨质破坏，要多于中年mm患者及老年肾功能正常mm患者，多处溶骨性骨质破坏是患者发生高钙血症的重要因素，也提示了患者病情的严重程度〔11〕。④临床分期方面，老年mm患者多处于(durie-salmon)ⅲ期，其中有肾功能不全老年mm患者有93.9%处于ⅲ期，可能与确诊较晚，肿瘤负荷较大，加重了肾脏负担有关。
本资料所有mm患者的血红蛋白水平都低于正常范围，但贫血在老年mm伴肾功能不全时更严重，有文献〔12，13〕报道mm患者有外周血红细胞及血小板的减少，与瘤细胞对骨髓造血产生抑制有关，同时老年人肾脏由于组织结构的退化，对外界刺激的防御能力减弱，更容易出现肾衰竭，当肾功能受损时，肾脏产生促红细胞生成素减少，因此老年mm患者肾损害时贫血程度更重。回归分析也显示低血红蛋白是老年mm患者发生肾功能不全的独立的危险因素，与贫血患者对肿瘤的承受能力下降以及贫血继发的组织缺氧有关〔14〕。
有学者认为〔15〕，mm患者肾损害病理不同于慢性肾小球肾炎，其损害主要发生在肾小管及肾间质，肾小球损害相对较轻，所以临床上水肿及高血压并不多见。本组资料显示，绝大部分患者血压正常，但老年mm发生肾功能不全时，患者血压偏高，特别是收缩压，也提示在老年mm，特别是合并了高血压的mm患者的临床治疗过程中，对血压的控制对肾脏损害的防治非常有益。
在本文资料中，肾功能不全mm患者尿酸水平高于肾功能正常mm患者，且老年mm有肾功能不全患者的尿酸水平明显高于中年mm有肾功能不全患者。mm患者核酸分解代谢增强，血尿酸水平增高，在肾脏受损时，肾小球滤过率下降，同时由于老年患者肾脏发生了肾单位数量减少、肾小球硬化增多、肾小管萎缩、肾间质的纤维化等变化，肾脏排泄功能进一步下降，所以老年mm有肾功能不全患者的血尿酸水平更高。同时，长期高尿酸血症可以通过尿酸沉积在肾小管形成管型引起机械性梗阻，对上皮细胞和内皮细胞的直接毒性作用，以及激活潜在免疫反应而引起尿酸性肾病〔16〕，从而进一步加重肾功能的损害，本组资料逐步logistic回归分析也显示高尿酸血症为老年mm患者发生肾功能不全的独立危险因素。
国外有报道〔17〕，在诊断mm时高钙血症的发生率约为30%,病情进展期可达60%，本资料全部患者确诊mm时高钙血症的发生率为24.3%，老年mm患者中有16例高钙血症，发生率是26.7%，其中12例为老年mm有肾功能不全患者，其高钙血症的发生率为36.4%。患者发生高钙血症主要为骨髓瘤细胞分泌大量破骨活化因子〔18〕，导致骨质吸收，病变部位成骨细胞活化受抑，从而产生高血钙，引起多尿、脱水、肾小球滤过率下降等，钙质在肾小管及间质沉积，可直接损伤肾小管，并加重轻链在肾小管内聚集和管型形成，促进肾功能进展。本组资料显示mm患者无论是老年患者还是中年患者，高血钙与肾功能不全有关。blade等〔19〕发现,如果以血钙>2.87 mmol/l为标准,则高血钙合并肾功能损害比例达38%～49%,血钙正常组仅有10%合并肾功能损害。本资料显示老年mm有肾功能不全的患者血磷水平要高于肾功能正常患者，提示血磷水平的高低与肾功能的状况有关。血磷升高是因为mm患者肾功能受损，血磷排出障碍所致。
β2mg容易透过肾小球基底膜，正常情况下，几乎全部由近端肾小管上皮细胞重吸收，由尿中排出的量极少，但mm患者骨髓瘤细胞增殖过速，β2mg合成加快，导致血清中β2mg水平升高，肾小球滤过的量超过了肾小管重吸收能力，故尿中也有大量的β2mg〔20〕。mm患者血β2mg的高低与肿瘤活动程度成正比，本文103例患者中，血清及尿液的β2mg水平均高于正常范围，老年患者发生肾功能不全时更加明显，logistic回归分析结果也显示高血或尿β2mg水平为老年患者发生肾功能不全的独立危险因素。
由于浆细胞恶性增生并合成大量异常球蛋白,mm患者血浆球蛋白通常明显升高，kunin等〔21〕报道血浆球蛋白水平与mm患者肾功能不全的发生密切相关，本组资料显示mm患者有高球蛋白血症，但不管其肾功能正常或异常，血浆球蛋白水平在各组间无统计学差异。本研究发现老年mm有肾功能不全患者的血清白蛋白的水平下降明显，同时logistic 回归分析显示低白蛋白血症与老年患者发生肾功能不全有关。低血浆白蛋白以及高血浆球蛋白可促使血液红细胞聚集，血浆外移，血液浓缩，黏滞性增高,引起肾血流缓慢、组织淤血和缺氧，肾小球毛细血管堵塞及静脉血栓形成，从而发生肾缺血性损伤。
有研究〔22〕认为crp及ldh水平与mm患者临床分期有关，可以反映mm患者的病情，ldh增高与疾病严重度相关，crp的浓度与血白细胞介素6(il6)活性成正相关，crp随病情变化的升降，反映了mm患者的病情及预后。本组资料显示所有患者ldh及crp的水平均高于正常，且大多数患者处于(durie-salmon)ⅲ期，可能与mm晚期，瘤细胞较多，瘤增殖较快有关。
综上所述，老年mm患者比中年mm患者更容易发生肾脏损害，主要表现为蛋白尿、血尿及肾功能不全。有肾损害的老年mm患者以男性多见，骨髓象异常细胞较多，全身骨质破坏较严重，贫血程度更重，更易出现代谢紊乱如高尿酸血症、高钙血症;同时，男性、低白蛋白血症、贫血及代谢紊乱为老年mm患者发生肾功能不全的危险因素。因此，在临床工作中，对老年人出现原因不明的肾功能不全、贫血与肾功能损害程度不成正比，肾功能不全伴高钙血症及高球蛋白血症时，应警惕mm的发生，需进行相关的实验室检查，必要时进一步行骨髓穿刺活检、血和尿免疫蛋白电泳检查，以早期诊断;对于已确诊的老年mm患者，在常规化疗的基础上，积极给予对症处理如碱化尿液、纠正贫血等，预防肾脏发生进一步损害。
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