【摘要】 目的：初步探讨稳定型冠心病（ cad）患者静脉血浆b型利钠肽(bnp)水平在长期药物洗脱支架（des）植入后的变化以及基线bnp水平与临床事件的关系。方法：研究入选了88例稳定cad患者，均经冠脉造影（ cag）证实。以微粒子酶免分析法（化学发光法）测定所有入选者血bnp浓度。其中29例在des植入后进行了cag复查和bnp测定。随访1年时的死亡、非致死性急性冠脉综合征（acs）、再次pci、再次心血管原因入院等不良心血管事件。结果：bnp水平：冠脉造影 gensini评分>33组（44例）的显著高于gensini评分≤33组（44例）的，p=0.0468。des植入8月后bnp水平明显降低［（230.43±48.81）∶（149.33±17.49）pg/ml， p=0.0382］。平均随访10.5个月，bnp高水平组死亡、非致死性acs、再入院和再次pci率均显著高于低水平组（p=0.001）。结论：稳定cad病变程度越重，bnp水平越高，而des植入8月后bnp水平降低可能反映了心功能的改善；基线bnp水平对稳定cad心血管事件可能有重要预测价值。
【关键词】 冠状动脉疾病；利钠肽，脑；冠状血管造影；支架
effects of drugeluting stents on b-type natriuretic peptide in patients with stable coronary artery diseaseyin zhaofang，fang weiyi，ren yirong，xu zuojun，shi chunzhi，gu aichun，xie yushui，huang zhenhua，yan yuqin，wu shiyaodepartment of cardiology, 9th people′s hospital affiliated to shanghai jiaotong university school of medicine，shanghai，200011，chinaabstract：objective:to observe the changes of bnp levels after drug-eluting stent （des）implantation and to explore the prognostic effect of bnp levels on cardiovascular events in patients with stable coronary artery disease （cad）.methods:between 2007 and 2009, a cohort study involving 88 patients with stable cad in our hospital was conducted. all patients were proved by coronary angiography (cag). after des implantation, cag and bnp of 29 patients with stable cad were measured again. patients were followed-up one year.results:in higher gensini （cag）scores group（44 cases），the bnp levels increased than that of lower gensini scores group（44 cases）,p=0.046.after pci, bnp levels of 29 patients decreased［（230.43±48.81） pg/ml vs.（149.33±17.49）pg/ml，p=0.0382］.after 10.5 months follow-up, patients with higher baseline bnp levels associated with significantly increase of death, nonfatal acs, repeated pci and rehospitalization （p=0.001）.conclusion:results confirms high bnp levels are associated with severity of myocardial ischemia and predict more adverse cardiovascular events in patients with stable cad after drug-eluting stent implantation.
key words：coronary artery disease；natriuretic peptide, brain；coronary angiography；stent
目前还缺少稳定型冠心病（cad）患者在药物洗脱支架（des）植入后b型利钠肽（bnp）变化对预后影响的长期前瞻性研究。wWW.11665.COm本研究在过去研究[1]的基础上进一步扩大样本，探讨血浆bnp水平与稳定cad冠脉病变范围和严重程度的关系；观察des植入后bnp浓度的变化；探讨基线bnp水平分层与心血管事件的关系。
1 资料与方法
1.1 一般资料
90例对象选自上海交通大学医学院附属第九人民医院心脏科病房2007年8月至2008年12月患者，随访一年。其中2例无法联系，最后有效分析病例86例。稳定型cad患者88例，均经冠脉造影证实，其中慢性稳定性心绞痛44例，陈旧性心肌梗塞25例， pci术后15例，冠脉搭桥术后3例，pci合并旁路移植术1例。男59例，女29例，年龄45～92，平均（69.2±1.2）岁；合并糖尿病26例（30%），高血压65例（74%），高脂血症26例（30%），吸烟史27例（31%）。左室射血分数（lvef）0.27～0.69，平均（0.57±0.01）%。合并用药：阿司匹林83%，血管紧张素转换酶抑制剂（acei）+血管紧张素受体阻滞剂（arb）80%，他汀类78%，β受体阻滞剂42%。除外贫血、肿瘤（预期寿命较短）、心肌病、甲状腺机能亢进、急性病毒性心肌炎、严重的肝肾功能不全、感染等。研究个体之间不重复，并且无亲缘关系。冠脉造影、pci及采血前获取知情同意。
冠脉造影和pci资料：88例稳定型冠心病，38例合并有前降支近段病变，62例患者支架植入（完全血管化8例，部分血管化54例），共植入90枚支架（平均1.45枚/例），支架总长度2349mm（平均38mm/例），其中des 60例，西莫罗司涂层支架58例（86枚），紫杉醇2例（2枚），金属裸支架2例（2枚）。2例仅行ptca（冠脉严重钙化支架未能通过）。24例因为患者本人拒绝、病变更适合冠脉搭桥或者医生认为应该先接受药物优化治疗等而未行pci。即刻pci均成功。发生较严重并发症3例（1例冠脉穿孔，球囊低压封堵后好转；1例pci过程中发生血栓，应用替罗非班好转；1例改用股动脉进行pci，术后发生大血肿和假性动脉瘤，血管外科手术治疗后好转）。
随访：接受复查冠脉造影和bnp检测29例，均为西莫罗司涂层支架植入患者。男23例，女6例，两次冠脉造影平均间隔时间（即两次取样间隔）24～413，平均（262.68±24.14）d。4例造影发现再狭窄（其中有2例因心绞痛复发再次就诊并再次行pci，另外2例继续临床随访）。17例（59%）药物洗脱支架植入前合并前降支近段病变。15例植入2枚以上支架，14例植入1枚支架。到随访时，29例（100%）均应用阿司匹林和波立维，应用acei 23例（79%），他汀类28例（96%）。
1.2 方法
1.2.1 血浆bnp检测：血浆制备同以前研究[1]。造影前，卧位，在穿刺桡动脉对侧的前臂贵要静脉前采取静脉血2ml，用乙二胺四乙酸（edta）抗凝，如贵要静脉不成功，则从正中静脉采血。所有血样的留取均在肝素化前完成。3000转/min离心，转移上层血浆，-20℃保存备用。血浆转移过程及保存均为塑料管。检测前-20℃冰箱取出血浆样本，室温冻融；由非检验人员独立编号；标本混排，由独立检测人员完成实验室测定。微粒子酶免分析法在abott axsym仪（雅培，化学发光检测系统）上自动完成测定bnp浓度。
1.2.2 冠状动脉病变支数表示冠状动脉病变范围：judkins法冠脉造影结果采用计算机辅助定量冠脉造影（ qca）评估。冠脉管腔直径狭窄≥50%诊断为有意义的冠脉病变。前降支、回旋支或右冠状动脉狭窄程度≥50％（合并对角支或缘支病变也归为单支病变）定义为单支病变；上述2支或3支主要血管狭窄程度≥50％分别定义为2支病变和3支病变；左主干病变归为2支病变。
1.2.3 冠状动脉病变积分根据gensini评分[2]：对每支血管病变程度进行定量计算，反映冠脉病变程度：将病变血管分为左主干、左前降支、回旋支和右冠状动脉；对每支血管病变狭窄程度进行定量评定：狭窄≤25%计1分，26%～50%计2分，51%～75%计4分，76%～90%计8分，91%～99%计16分，100%计32分；不同节段冠状动脉得分乘以相应系数为该节段积分：左主干病变，得分×5；左前降支近段×2.5，中段得分×1.5，远段得分×1；第一对角支×1；第二对角支×0.5；左回旋支近段×2.5，远段和后降支均×1，后侧支×0.5；右冠近、中、远段和后降支均×1。最终积分为各分支积分之和。由2位熟练的心脏科医师独立评估，计算均值。
1.2.4 静脉血浆bnp浓度≥108pg/ml为高水平组（44例），bnp<108pg/ml组为低水平组（44例）。
1.3 数据分析
应用sas 6.12统计分析软件包对数据进行处理。计量资料用均数±标准差(±s)表示。方差分析前均作方差齐性检验，组间比较用方差分析（单因素方差分析和studentnewmankeuls法等）； bnp与gensini评分相关性采用pearson相关分析。p<0.05为差异有显著性。
2 结 果
2.1 88例稳定冠心病pci前静脉血浆bnp浓度
所有患者pci前bnp浓度为（147.99±15.53）pg/ml。其中单支病变30例，2支病变28例，3支病变30例。以病变支数分组，bnp相应血浆水平：单支病变组（123.51±18.50）pg/ml，2支病变组（148.32±34.97）pg/ml，3支病变（166.11±28.53）pg/ml。尽管bnp水平有随着病变支数增多而升高的趋势，但三组间bnp浓度比较无显著性差异（p=0.4933）。
2.2 按冠脉病变gensini积分分组
88例稳定cad中，gensini积分4～132， 平均（35.31±3.38）分。gensini积分≤33［4～33，平均（15.38±1.10）］分为一组（44例）；>33［34～132，平均（58.46±3.71）］分为另一组（44例）。两组lvef［（0.58±0.01）%∶（0.56±0.01）%, p=0.3008］、年龄［（70.46±1.54）岁∶ （68.17±1.77）岁, p=0.3286］、肌酐清除率［（65.29±5.50）∶（68.49±4.26）, p=0.6512］等均无明显差异。bnp浓度比较：gensini低分组的（118.94±16.47）pg/ml显著低于高分组的（180.59±27.35）pg/ml，p=0.0468。 bnp与gensini积分的相关分析： r=0.2488，p=0.0553。
2.3 静脉血浆bnp浓度：29例患者随访时（pci后）血浆bnp浓度较pci前浓度明显降低（149.33±17.49）pg/ml∶（230.43±48.81）pg/ml, p=0.0382。
2.4 bnp在2枚以上支架组（15例）与1枚支架组（14例）前后浓度变化的趋势（见图1）。说明植入2枚以上支架组与植入1枚支架组在pci前后（平均间隔8个月）血浆bnp浓度变化的差值无显著性差异（p=0.6517）。
2.5 基线bnp水平与心血管事件
86例随访患者平均随访（10.5±0.6） 月。死亡3例（1例左主干病变在等待冠脉搭桥时猝死，1例因acs死亡，1例发生心衰死亡），再次住院26人次。急诊或择期冠脉造影12例（单纯随访复查冠脉造影除外），再次pci术7人次。
血浆bnp浓度高水平（≥108 pg/ml）组平均随访9.5个月，bnp低水平（<108 pg/ml）组平均随访时间12.6个月。除bnp高水平组的因心血管原因再次入院显著多于bnp低水平组（p=0.003）外，其余指标均无显著差异（图2）。
3 讨 论
正常情况下，bnp合成及分泌约70%来自心室，而病理情况下可能达到88%[3]。动物急性心肌梗塞模型证实急性缺血性损伤后心脏bnp系统可以迅速被激活[4]。心肌缺血发生后，继发左心室收缩和/或舒张功能障碍，由此引起的心肌牵拉力量增加可能是最重要的刺激bnp分泌因素[5，6]。即使没有明显的血流动力学变化，缺血和细胞缺氧时也能刺激bnp的产生。我们的研究还发现稳定冠心病随着病变范围的扩大（表现为冠脉病变数目的增多），血浆bnp水平有次第升高的趋势，冠脉病变程度（gensini积分）越严重，则循环bnp水平显著升高（p=0.0468）。最近的研究发现在评价了左室结构和功能异常后，发现了动脉粥样硬化程度和nt-probnp水平间的有一定的联系[7，8]。我们的研究结合现有证据表明，冠脉病变范围广尤其是冠脉病变程度重预示心肌缺血更加明显，即便是没有表现出收缩性心力衰竭，也已经存在舒张功能不全或潜在的收缩功能受损，心室肌张力增加，因此心脏分泌bnp增加，循环bnp水平升高。
外周静脉bnp在冠脉造影后即刻是升高的。如mcclure等[9]的研究所显示的一样，我们研究证实在pci后8个月bnp水平有明显下降， 而我们冠脉造影随访的29例患者中59%合并前降支病变。显然，pci后心脏血流灌注增加，可能显著改善了稳定cad患者严重狭窄病变所引致的潜在收缩或舒张功能不全。心脏功能的恢复，使心室容量和压力负荷降低，导致bnp分泌释放减少。同时，acei等药物的长期应用对患者减轻心脏负荷，改善心功能是有益的，可能对bnp的降低也有帮助。
尽管样本偏少以及随访时间比较短，我们仍然在bnp基线水平分层研究中发现，基线bnp水平高的一组再次住院者显著多于bup低水平组，其原因可能与心力衰竭发病率高，临床症状多有关。
总之，我们的研究显示血浆bnp水平是反映冠脉病变严重程度的一个指标；pci后血浆bnp水平可以降低；较高的bnp基线水平与较高的不良心血管事件发生有关。
【参考文献】
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