【摘要】 慢性肾功能衰竭患者磷代谢紊乱，血磷升高。高血磷可诱发严重的心血管疾病，是终末期肾病患者死亡率增高的重要因素。使用磷结合剂、应用活性维生素d控制继发性甲状旁腺功能亢进等方法降低血磷是治疗的关键。
【关键词】 高磷血症;慢性肾功能衰竭;继发性甲状旁腺功能亢进
慢性肾功能衰竭患者磷代谢紊乱，出现高血磷症。高血磷刺激甲状旁腺大量分泌甲状旁腺激素(pth)，引起继发性甲状旁腺功能亢进(shpt)、维生素d代谢障碍及肾性骨病等严重危害。近来研究发现高血磷能增加转移性钙化的发生，钙磷可沉积在心血管、肾等软组织，诱发冠状动脉、颈动脉及心脏瓣膜钙化等病变，是终末期肾病患者心血管疾病发生率及死亡率增高的重要因素，引起人们的高度重视[12]。合理调节磷代谢是降低这些疾病的发病率和死亡率的关键。
1 高血磷及对策
磷是维持骨和细胞正常代谢的重要成分，大约85%分布在骨骼，14%在软组织，1%在细胞外液，仅极少量(约总体重0.03%)在血浆中。磷在血浆中10%与蛋白质结合，56%为离子状态，34%与钙、镁、钠等形成复合物，后两者能被透析膜滤出体外。正常成人每日摄取磷约1 000～1 800 mg，主要由小肠吸收，磷的排除则约70%由肾完成。WWW.11665.COm剩余部分经粪便排除。正常情况下血磷浓度为1.13 mmol/l(35 mg/l)，波动范围在0.81～1.45 mmol/l(25～45 mg/l)之间[3]。慢性肾功能衰竭早期时，血磷轻度升高，低血钙引起pht分泌增加，使肾小管对磷的重吸收减少，故血磷仍维持在正常范围内。当肾小球滤过率(gfr)低于20～50 ml/(min·1.13 m2)时，就可以出现血磷升高[4]。最近的k/doqi(关于慢性肾脏病骨代谢和骨病的临床实践指南)建议透析患者的治疗目标为血钙维持在正常范围或正常低限：84～95 mg/l (2.10～2.37 mmol/l);血磷34～50 mg/l(1.13～1.78 mmol/l);钙磷乘积﹤5 500，pth 150～300 ng/l之间。要达到上述目标，具体治疗措施有以下几种。
1.1 健康教育
进行针对性健康教育，使患者认识高血磷发生的原因和危害性。为减少并发症，提高生活质量、延长生命，进行合理的饮食治疗(作为基础治疗)，可收到一定疗效[5]。控制磷的摄入量，一般每天不超过800～1 000 mg，减少消化道对磷的吸收，有利于控制高磷血症。一般说来高蛋白质食物中磷含量较高，但透析患者由于蛋白质消耗过多，对蛋白质的需求相对增加，每天需要约1.2 g/kg的蛋白，故仅能适当限制牛奶、鸡蛋、肉类等食物的摄入。因此在一定范围内限制磷的摄入量，控制高血磷的效果是有限的。
1.2 磷结合剂
磷结合剂可减少肠道对磷的吸收。临床上应用磷结合剂降低血磷目前具有不可代替的作用。传统的磷结合剂主要有含铝磷结合剂和含钙磷结合剂。含铝磷结合剂主要有氢氧化铝和碳酸铝，由于长期应用会引起铝在体内潴留，损伤中枢神经系统、骨骼等，出现痴呆、铝骨病和难治性小细胞性贫血等症状，故含铝磷结合剂仅用于短期治疗和其他治疗方法无效的患者[6]。
含钙结合剂主要有碳酸钙和醋酸钙，可作为一线磷结合剂使用。碳酸钙结合磷能力较差，结合1 mmol磷需钙2.02 mmol，故欲将血磷控制在适当范围内，需要较大剂量的碳酸钙。通常碳酸钙每日用量1～10 g不等，口服后体内可吸收20.5～30%，约1/3患者可发生高钙血症。长期高钙血症会增加血管钙化及心血管疾病发生的几率。醋酸钙溶解度高，结合磷的能力强于碳酸钙，结合1 mmol磷需钙0.73 mmol，故醋酸钙是更有效的磷结合剂。应用醋酸钙引发高钙血症的发生率明显低于碳酸钙[7]。此外，枸橼酸钙、乳酸钙、葡萄糖酸钙等也有结合磷的作用，但由于疗效不如前两者及不良反应的出现，限制了其临床应用。
由于高血磷后果严重，传统的治疗药物和方法又有很多不足，人们试图寻找更加有效的新药物以达到治疗目的。目前开发的新药有盐酸司维拉姆(sevelamer hydrochloride,sh)、碳酸镧等，属于非铝非钙结合剂。盐酸司维拉姆是一种阳离子多聚体，主要成分是盐酸多聚丙烯酰胺，可与磷结合。生理ph下其氨基几乎完全质子化，通过离子交换结合磷，在胃肠道内水合膨胀成数倍于原体积的凝胶，且不被肠道吸收[8]。临床试验表明盐酸司维拉姆能有效地降低血磷水平，其效果可与含钙磷结合剂媲美[9]。盐酸司维拉姆不会引起高钙血症，可显著减少心血管病变的发病率。此外，应用盐酸司维拉姆降低血磷时，可以使用钙三醇控制继发性甲状旁腺功能亢进。目前盐酸司维拉姆被认为是一种较理想的磷结合剂。但有报道盐酸司维拉姆有轻度降低血液中碳酸氢盐的水平、减少脂溶性维生素a、d、e、k的吸收等副作用[1011]，使其临床应用受到一定限制。盐酸司维拉姆长期使用的安全性仍有待进一步验证。
碳酸镧是镧制剂的一种，镧属稀有金属，其三价阳离子化合物与磷有很强的亲和力。镧与磷结合形成不溶性镧盐，几乎不被肠道吸收，不会引起体内蓄积中毒[12]。保持其结合力的ph可在1～7之间变动，而结合能力最强的ph则在3～5范围内[13]。因而碳酸镧在胃、十二指肠和空肠均能与磷高效结合。目前资料表明碳酸镧有引起消化不良和便秘等不良反应。
1.3 充分透析
对于血液透析的患者，每次血液透析能移除800 mg磷。无论使用高通透量透析膜还是低通透量透析膜，对血磷的清除没有明显差异[14]。这与磷在体内分布特点有关。每周3次、每次4 h的普通血液透析对血磷的清除是不充分的。有人建议通过延长透析时间或夜间8 h透析，以及增加透析频率来提高磷的清除率。但这些方法在实际应用过程中存在诸多不便，难以实施。
2 继发性甲状旁腺功能亢进
过去认为血磷增高后与血钙结合沉积于组织，使血钙降低;同时血磷增高抑制近曲小管产生骨化三醇，加重低血钙的发生;低血钙刺激甲状旁腺分泌增加，引起shpt。但近年来认为高血磷是shpt发生的直接因素。高血磷直接刺激甲状旁腺细胞增生、促进pth基因表达、mrna合成、pth分泌[1518]，引起shpt。shpt反过来又加重高血磷、低血钙和活性维生素d缺乏，形成恶性循环。shpt可导致严重的骨骼、神经系统损害、贫血和心血管疾病，使病死率明显增加。
治疗shpt的首选方法是在降低血磷及调整血钙的基础上应用活性维生素d(1，25(oh)2d3)。活性维生素d可促进肠道吸收钙，增加血钙浓度，间接抑制甲状旁腺分泌pth;活性维生素d还直接在基因水平抑制pthrna的合成，从而抑制pth的合成与分泌;大剂量活性维生素d可激活核酸酶，使甲状旁腺细胞核固缩死亡，腺体体积缩小等[18]。活性维生素d的应用方法，根据剂量不同分常规疗法和大剂量冲击疗法(间歇性大剂量疗法);根据给药途径不同分口服和静脉给药法。口服可分为每日小剂量及大剂量冲击疗法。每日小剂量口服适用于轻度至中度shpt患者。大剂量冲击疗法适用于中度至重度shpt患者。关于活性维生素d治疗慢性肾功能衰竭患者shpt，资料建议剂量是：pth 300～600 pg/ml，1～2 μg/次,2次/周;pth 600～1 000 pg/ml，2～4 μg/次,2次/周;pth>1 000 pg/ml，4～6 μg/次,2次/周[19]。应用静脉大剂量冲击疗法时，活性维生素d不经胃肠道代谢，避免肠道对高浓度活性维生素d的转移，可减少高钙血和高血磷的发生。
应用活性维生素d常见的不良反应有高血钙、高磷血，故治疗过程中必须监测血钙、血磷浓度、钙磷乘积及pth，进行及时调整。如血钙升高，应减少含钙磷结合剂用量或使用不含钙磷结合剂，同时使用低钙透析液透析;当血钙、血磷明显升高或钙磷乘积大于65～70时，需减量或停用。
使用活性维生素d和含钙磷结合剂，易导致高钙、高磷血症等，故人们一直在寻找新型维生素d类似物。目前临床研究应用的新药物有19nor1,25(oh)2d2、1(oh)d2等，它们能选择性抑制pth分泌，又不增加肠道吸收钙磷[20]，可用于治疗shpt。但短期临床观察仍有少数患者出现血钙升高，需要短期停药的情况[2122]。
经药物治疗仍不能控制有严重进展症状的shpt，以及伴有甲状旁腺明显增大或结节形成时，可对甲状旁腺局部注射无水酒精等，以缩小增生的甲状旁腺，起到化学“切除”甲状旁腺的目的。具体指标是血清pth≥500 pg/ml;对活性维生素d冲击治疗抵抗;超声和/或ct证实甲状旁腺增大，单个或多发，至少有一个腺体体积≥0.5 cm3，并且彩色多普勒显示血流丰富。甲状旁腺酒精注射术的优点是操作简便，能一定程度降低pth水平，治疗后可提高活性维生素d的治疗效果。缺点是局部出血、喉返神经损伤;部分病人复发;与周围组织形成黏连，将来手术切除困难等。甲状旁腺切除是治疗透析患者shpt的最后选择。
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