2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的临床特征及相关因素分析
【关键词】 糖尿病，2型;非酒精性脂肪肝;胰岛素抵抗;多因素分析
【摘要】 目的 研究2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，nafld)的临床特点及其相关因素。方法 在279例资料完整的2型糖尿病患者中应用b型超声检查筛选nafld。比较合并nafld(合并nafld组，n=101)与不合并nafld(对照组，n=178)的2型糖尿病患者之间的临床特征及血糖、胰岛素敏感性、血脂、肝酶等代谢指标的不同，并分析影响nafld的因素。结果 (1)合并nafld组的体重指数(bmi)、腰围(wc)、三酰甘油(tg)、谷丙转氨酶(gpt)、c反应蛋白(crp)、空腹c肽(fcp)和血尿酸(ua)水平均高于对照组(p<0.05);(2)nafld与wc、tg、crp、gfr、fcp、ua呈正相关(r值分别为0.2351、0.2953、0.1325、0.1381、0.2729、0.2632，p<0.05)，与lp(a)呈负相关(r=-0.1475，p<0.05)。结论 胰岛素抵抗、肥胖、高三酰甘油的2型糖尿病患者常伴有nafld，升高的bmi、ua、fcp可预示2型糖尿病患者非酒精性脂肪性肝病的发生。
【关键词】 糖尿病，2型;非酒精性脂肪肝;胰岛素抵抗;多因素分析
study on the clinical characteristics and correlative factors of the type 2 diabetes mellitus combined with nafld zha yuefang*, liu fang, li li,et al.* hebei provincial chest hospital, shijiazhuang 050041,china
【abstract】 objective to analyze the clinical characteristics and related factors of the type 2 diabetes mellitus combined with nonalcoholic fatty liver disease (nafld).methods the nafld was screened by bultrasound in 279 diabetes mellitus patients with detailed data,and the differences of metabolic indexes including blood glucose, insulin sensitivity, blood fat, hepatic enzymes and clinical characteristics were compared between the diabetic patients with or without nafld, and the factors influencing nafld were analyzed. results (1) the levels of bmi, wc, tg, gpt, crp, fcp and ua in nafld+ group were significantly higher than those of nafld group (p<0.05); (2) nafld was positively correlated with wc,tg,crp,gpt,fcp,ua(p<0.05), however,which was negatively correlated with lp(a)(p<0.05), but there was no significant correlation with disease course, blood pressure, serum insulin, hba1c and tc(p>0.05).(3)the multivariate regression analysis showed that after the calibration of the factors including age, disease course, crp, hba1c, the most principal factors influencing nafld in diabetic patients were bmi,fcp and ua. conclusion the type 2 diabetic patients with insulin resistance, obesity, hypertriglyceridemia are always combined with nafld, and the increase of bmi, ua, fcp can predict the incidence of nafld in type 2 diabetic patients.
【key words】 diabetes mellitus,type 2; nonalloholic fatty liver disease; insulin resistance; multifactor analysis
非酒精性脂肪肝病(nonalloholic fatty liver disease,nafld)可分为单纯性非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(nash)，而nash则是nafld最严重的形式，也是一种进行性的纤维化病，它引起的肝硬化的发生率和病发率近10年分别在20%和12%以上，nafld相关的肝硬化可以发展成亚急性肝衰竭、肝细胞癌。www.11665.com所以研究其机制，阻止其发生发展迫在眉睫。2型糖尿病的病理生理学基础为外周胰岛素抵抗、胰岛素分泌不足，目前大量关于胰岛素抵抗的研究表明：胰岛素抵抗与nafld关系密切，它是独立于体重指数及脂肪分布类型以外的相关因素，被认为是nafld发病过程中最重要的病因和表现之一。nafld在肥胖和2型糖尿病患者中的发病率为25%～75%[1]。分析2型糖尿病的代谢紊乱相关因素及与nafld的相关性，将有助于了解2型糖尿病病情发生发展的各种促发因素作用机制，对疾病进行早期干预有重要意义本，研究旨在对2型糖尿病合并nafld的临床特征及其相关因素进行分析。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择上海市第六人民医院2007年1月27日至5月12日的住院患者。279例作为研究对象均符合世界卫生组织(who)1999年2型糖尿病的诊断标准，依照中华医学会nafld的诊断标准，通过肝脏b型超声(b超)检查，并排除其他引起脂肪性肝病的原因，如病毒性、药物性、自身免疫性肝炎或饮酒(折合酒精摄入每周40 g)的患者所致等，及合并严重的心、肝、肾疾病的患者，其中101例被诊断为nafld(合并nafld组)，178例未合并nafld的2型糖尿患者作为对照组，进行比较和分析。
1.2 测定项目与方法
1.2.1 一般资料:询问患者的年龄、糖尿病病程等并登记，测量血压、身高(m)、体重(kg)，据此计算体重指数(bmi)=体重(kg)/身高(m2);同时测量腰围(wc)，立位，双腿分开与肩同宽，在肋弓下缘于髂嵴连线的中点用皮尺围绕一周，单位用cm表示。
1.2.2 每位患者皆做腹部b超检查，b超机型使用意大利百盛公司du8型technosmpx仪器。b超诊断nafld标准：肝内回声细密，深部回声不同程度衰减。检测患者的收缩压(sp)和舒张压(dp)。
1.2.3 生化指标测定：受试者均禁食8 h后，次晨空腹采静脉血。利用氧化酶法测定空腹血糖(fpg)，采用olympus au2700型全自动生化分析仪、酶法测定血总胆固醇(tc)、三酰甘油(tg)、高密度脂蛋白胆固醇(hdlc)、低密度脂蛋白胆固醇(ldlc)等血脂水平和肝肾功能;高敏c反应蛋白(crp)用免疫比浊法测定;用高效液相法测定糖化血红蛋白(hba1c);真胰岛素采用美国linco公司试剂盒，用放射免疫法进行测定。此外，还检测血清脂蛋白[lp(a)]、载脂蛋白e(apoe)、尿素氮(bun)、肝酐(cr)、尿酸(ua)、谷氨酸氨基转移酶(gpt)、空腹c肽(fcp)、糖化白蛋白(ga)。
1.3 统计学分析 应用spss 13.0统计软件，计数资料采用χ2检验，计量资料以±s表示，方差齐采用t检验，方差不齐采用willconxon秩和检验，相关性采用spearman单因素相关性分析，主要危险因素行多元逐步logistic回归分析，截点用工作者特征曲线(roc)分析，p<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 合并nafld组和对照组一般状况比较 合并nafld组共101例，其中男41例，女60例;平均年龄60.12岁;平均病程7.67年;对照组有178例,其中男88例，女90例;平均年龄60.29岁;平均病程8.33年。
2.2 2组临床特征和生化指标比较 合并nafld组的体重、wc、bmi明显大于对照组(p<0.01)，血tg、ua、gfr、fcp水平也明显高于对照组(p<0.05);而lpa、gpt、fins、crp方差不齐，但经willconxon秩和检验，合并nafld组的水平较对照组也显著升高(p<0.05)，而2组年龄、病程、血压、血糖、hba1c、肾功能、血总胆固醇等差异无统计学意义(p>0.05)。见表1。表1 2组间临床和生化特征比较
2.3 nafld的相关因素 以nafld作为因变量，其他指标作为自变量，用spearman相关因素分析法行单因素危险性分析的结果显示：wc、bmi、tg、crp、gfr、ua、fcp水平同合并nafld组的nafld呈明显正相关(p<0.05);而lpa与nafld呈负相关(p<0.05)。见表2。表2 2组主要危险因素相关分析
3 讨论
nafld的根据病因可分为原发性和继发性，其发病机制还有许多问题目前尚未阐明。初步认为原发性主要与胰岛素抵抗有关，而继发性则为药物、毒物、营养缺乏以及先天代谢因素所致。目前普遍认为2型糖尿病的胰岛素抵抗和高胰岛素血症是原发性nafld的始动因素。以氧化应激和脂质过氧化为轴心的“二次打击”(two hits)学说，也把胰岛素抵抗作为肝脂肪堆积的首要原因。本研究中2组对照分析结果发现，nafld与bmi、tg、fcp呈正相关，提示以腹型肥胖、脂代谢紊乱为标志的中心性胰岛素抵抗，可能为导致nafld的原因。bmi、fcp增高是2型糖尿病合并脂肪肝的重要危险因素，反映2型糖尿病合并nafld时，易存在胰岛素抵抗。tg增高与肝脏脂肪沉积相关，增加了肝脏的胰岛素抵抗。
糖尿病时肝脏的病理、电镜表现可见糖尿病病人肝实质可有局灶性非特异性改变，如肝细胞退行性变、坏死及单核细胞浸润，当糖尿病失控发生酮症酸中毒时胞浆内糖原减少，脂肪滴增加，枯否细胞内亦可见脂肪滴;糖尿病患者可有肝脏轻度肿大，在儿童及病情未控制者为著，组织病理学变化以脂肪肝变性为主，脂肪肝发生率为21%～70%，平均为50%，以成年肥胖为多[1]所以，腹型肥胖、脂代谢紊乱与脂肪肝形成密切相关;在2型糖尿病的早期，在b超发现脂肪肝之前，如出现腹型肥胖、脂代谢紊乱的表现，说明已有隐性肝脂肪变性。bmi、wc、tg、fcp、ua指标与2型糖尿病合并脂肪肝的主要危险因素;这些相关因素的检测有助于2型糖尿病早期代谢综合征的预测。
肥胖的2型糖尿病易合并高尿酸血症，有代谢综合征表现的患者也易合并ua的增高，已见诸多报道[1-3]，本研究表明合并nafld组血ua水平较对照组升高(p<0.01)，同时gfr降低(p<0.05)，提示糖尿病合并nafld时易并存高尿酸血症，且可能加剧肾脏损伤。研究中显示lp(a)与nafld呈负相关(p<0.05)，但结果与侯泽[2]等报道：老年2型糖尿病组合并高血压、糖尿病性视网膜病变和糖尿病肾病者的lp(a)浓度明显高于无合并相应疾病者似有不符，推断2型糖尿病合并nafld应存在正相关性，考虑本研究样本量有限所致，有待更进一步的临床病历总结予以证实。研究表明，nafld的发病机制与胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱有关[3]，本研究的病例统计结果亦如此。
本研究结果还显示，合并nafld组的肝酶(gpt)水平明显增高及具有高crp水平，因为筛选时已排除了酒精、药物、自身免疫疾病、病毒等因素所致的肝损，因此gpt的异常为脂肪在肝内堆积过多损害肝细胞功能的结果。另一方面，gpt水平的升高也提示这些患者已从合并单纯脂肪肝发展为nash，此时需要积极的应用保肝药物治疗，同时积极控制体重、血糖和调整血脂，阻止nash的加重和肝细胞功能的进一步恶化。“二次打击”学说亦说明脂毒性反应致炎性因子如tnfα、il1、il6等细胞因子的释放及肝细胞损伤相一致，提示这些患者体内存在慢性炎症状态和肝脏的慢性损伤。
愈来愈多的疾病发生与机体内环境的改变导致基因突变或表达异常有关，nafld亦不例外。有报道非酒精性脂肪肝大鼠肝细胞色素p4501a1基因和表达变化与脂肪肝引起的肝脏损害程度密切相关[4]。在人的肝微粒体中，参与内源性物质和外源性物质(包括药物和环境污染物)代谢的细胞色素p450(cyp)主要有cypla1、cyp2e和cyp3a，其中cyp1a1不仅参与了药物的代谢，而且还能催化许多前致癌物和前毒物的活化过程。大鼠高脂饲料的摄入可明显的诱导大鼠肝细胞微粒体细胞色素p4501a1的含量和活性，并且有明显的量效关系[5]。肝脏细胞色素p450(cyp)有明显基因多态性，与遗传特性有关，2型糖尿病是脂肪肝发生的易感因素，但脂肪肝的发生有明显的个体的差异[6，7];从本研究结果也看出，2型糖尿病患者的有些代谢异常指标如年龄、血压、糖化血红蛋白、总胆固醇、病程等并不是nafld发生的必然因素，而主要受体型、某一脂质成分(tg)和胰岛素抵抗的影响。
本研究未对nafld+组患者行肝穿刺组织病理检查和局部脂肪分子和氧化活性的测定，这方面尚待进一步研究。
【参考文献】
1 范建高，曾民德主编.脂肪性肝病.第1版.北京：人民卫生出版社，2005.101.
2 侯泽,崔玉鲜,沃兴德，等.老年2型糖尿病患者血清载脂蛋白(a)水平与载脂蛋白(a)基因多态性分析.中国动脉硬化杂志，2001,9:223226.
3 陈曦，范建高.非酒精性脂肪肝：代谢综合征的又一特征.实用肝脏病杂志，2004,7:1921.
4 史洪涛，陈东风，李涛.非酒精性脂肪肝大鼠肝细胞色素p4501a1基因和表达变化的意义.胃肠病学和肝病学杂志，2005，6:265267.
5 gupta d, prakash j, raju j,et al. change in the lipid profile, lipogenic and related enzymes in the livers of experimental diabetic rats: effect of insulin and vanadate. diabetes res clin pract,1999,46:17.
6 王素玲，张力，刘燕玲，等.糖耐量异常合并非酒精性脂肪相关因素分析.河北医药，2008，30：796.
7 朱红霞，朱筠，张明琛，等.维吾尔族和汉族2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者的代谢特征及相关危险因素分析.中国全科医学，2009，12：1164.
