【关键词】 肝纤维化；中药；中药复方；综述
病毒性肝炎、酒精及化学毒物等因素长期损伤肝脏,导致慢性炎症活动,肝细胞受损伤后修复,形成不同程度的肝纤维化(hepatic fibrosis,hf)。hf是纤维增生和降解不平衡,纤维组织在肝脏过度沉积的结果。研究证实,肝星状细胞(hsc)在肝纤维化的发生发展过程中发挥关键作用,有效干预hsc的生物学行为则能成功防治hf。目前最有效的抗hf措施就是积极有效地根除或控制慢性肝病的始发因素,对原发病的有效治疗本质上就是阻止细胞外基质(ecm)沉积或是促进其降解。hf是慢性肝炎发展到肝硬化的必经阶段。最新研究发现,hf甚至早期肝硬化都是可以逆转的,因而促进了抗肝纤维化药物的研究[1-2]。理想的抗hf药物应具有长达几十年的良好耐受性,对肝脏有特异的靶效应,无毒或低毒。近年来,国内外研究证明中草药抗hf具有广阔的应用前景。笔者就中草药及其复方抗hf的研究近况作一简要综述。
1 有效成分
1.1 柴胡皂苷
柴胡皂苷(saikosaponins,ss)是由伞形科植物柴胡的根中提取的有效成分。hsc的激活是hf发生的中心环节,这一过程发生、发展有多种细胞、细胞因子(可溶性介质)、ecm(不溶性介质)和非肽类介质(乙醇、活性氧等)参与。故目前防治hf的关键是针对与hsc激活相关的环节,主要是：①减轻肝损伤；②抑制hsc激活,减少ecm产生；③调节细胞因子紊乱,促进活化hsc凋亡。www.11665.comss对上述环节有一定作用。研究证明,ss能直接抑制hsc内dna合成,抑制hsc的激活,从而抑制hsc合成ecm能力[3-4]。
1.2 甘草甜素
甘草甜素(glycyrrhizin,gl)是从中药甘草中提取的有效成分,即甘草酸的钾、钙盐。实验研究证明,gl有明显的抗四氯化碳(ccl4)诱发大鼠肝纤维化作用,能降低肝纤维化动物模型ⅰ、ⅲ型前胶原mrna的表达。临床应用gl治疗慢性肝炎,结果表明,应用gl 3个月,血清ⅲ型前胶原肽较治疗前明显下降；治疗6个月时层粘连蛋白(ln)、透明质酸(ha)及ⅳ型胶原(c-ⅳ)水平也明显下降。病理组织学分析见肝内增生沉积的纤维明显减少,甚至已形成的假小叶及早期肝硬化结节消失[5]。其抑制肝内纤维增生的机制可能是通过减轻肝细胞变性坏死、抑制炎症反应、调节免疫及改善循环等因素而实现的。
1.3 氧化苦参碱
氧化苦参碱是从中药苦豆子或苦参根中提取的有效成分,具有直接抗乙肝病毒的作用,可降低氧自由基生成,减轻脂质过氧化作用,抑制hsc合成和分泌ecm及转化生长因子(tgf)β1等促纤维形成因子,从而阻止肝纤维化的进程[6]。
1.4 粉防己碱
动物实验表明,粉防己碱(tetrandrine,tet)能显著改善肝组织炎症,减少ecm沉积,抑制肝纤维化,这一作用可能与其抑制hsc分泌胶原等作用有关[7]。tet能抑制hsc形态向肌成纤维细胞样转化和活化标志物α-sma表达；同时ln和pcⅲ分泌被抑制,tgf-β1表达下调。表明tet直接抑制静止期hsc活化和向肌成纤维细胞转化[8]。
1.5 牛磺酸
牛磺酸是从中药牛黄中提取的有效成分,具有多种细胞保护作用。陈氏等[9]对ccl4诱导大鼠肝纤维化的实验研究表明,牛磺酸可显著减轻大鼠肝纤维化程度,能明显降低肝羟脯氨酸和ⅰ、ⅲ型前胶原mrna含量,降低血清ha和ln水平,改善肝功能,组织学检查亦显示具有抗肝纤维化作用。
1.6 水飞蓟素
水飞蓟素是由菊科植物水飞蓟果实中提取的有效成分。在ccl4模型中,jeong等[10]发现,肥大细胞在慢性炎症的情况下表达增强,在门脉区增殖程度与hf程度正相关,刺激成纤维细胞生长、hsc分泌ecm。水飞蓟素可以在早期阶段抑制hsc增生和tgf-β生成,且门脉区的肥大细胞减少。因此认为,水飞蓟素的抗纤维化作用与抑制hsc活性和tgf-β的表达有关。
1.7 其它
中药有效成分川芎嗪、扁桃苷、黄颜木素、大黄酸、葫芦酸b、三七皂苷、五仁醇、灯盏细辛黄酮、丹酚酸a、齐墩果酸等也都具有不同程度以及不同环节的抗hf作用。
2 单味中药
2.1 黄芪
黄芪具有补中益气、升阳固表等功效。程氏等[11]用酶联免疫吸附方法和放射免疫方法检测到的结果表明,黄芪可降低慢性乙型肝炎患者ha含量,降低血清tgf-β1及提高外周血单个核细胞产生干扰素(inf)γ的活性,说明黄芪具有明显抗hf的作用,其机理可能与其调节免疫,改变细胞因子活性有关。
2.2 三七
三七是经典的止血活血良药。临床观察发现,三七有利胆、退黄、降酶等作用,可提高慢性肝病患者的血浆白蛋白。张氏等[12]以ccl4复制肝纤维化动物模型,且通过病理观察发现三七可明显地抑制肝组织中成纤维细胞及胶原纤维增生,说明三七能抑制肝脏胶原纤维合成与沉积,具有抗hf作用。
2.3 赤芍
赤芍可化瘀行滞止痛,现代研究表明,赤芍对肝细胞的免疫损伤有保护作用,可促进肝细胞再生,同时有抗hf作用,可使已形成的肝纤维化得到较好改善和逆转。李氏等[13]研究表明,赤芍具有良好保护肝细胞,抑制胶原纤维的合成、沉积及促进其降解作用,从而可明显改善hf血清学指标及肝组织的病理改变,可使大鼠纤维化肝小叶结构基本恢复正常。
2.4 柴胡＋五味子
中医常用柴胡疏肝清热,治疗感冒发热、寒热往来、胸胁胀痛；五味子收敛固涩、益气生津,用于久嗽虚喘、津伤口渴、内热消渴等,而现代药理学揭示了柴胡、五味子对肝病的治疗作用。王氏等[14]实验显示,柴胡与五味子提取物对hf大鼠高alt、ast、mao酶活性有显著降低作用,并能使肝硬化大鼠血清与组织内pcⅰ、pcⅲ显著下降,提示两者配伍提取物对肝纤维化有明显治疗效果。
2.5 大黄
大黄不仅具有利胆退黄、抗炎抑菌、抗病毒、调节免疫等多种作用,实验还发现,大黄中的大黄素、大黄酸等成分具有抗hf的作用[15-16]。临床研究结果显示,采用大黄治疗后血清tgf-β1、ha、ln、ⅳ-c、pcⅲ等指标均显著下降,组织学肝脏炎症活动度及纤维化程度明显减轻,活化的hsc明显减少,tgf-β1活性明显下降。因此,大黄能改善肝脏炎症,促进hf的消退,并抑制tgf-β1的活性,降低tgf-β1、ha、ln、ⅳ-c、pcⅲ的含量[17]。
2.6 冬虫夏草
冬虫夏草为补益类中药,功效益肾壮阳、补肺平喘、止血化痰。现代药理研究表明,虫草多糖质体能明显减少肝脏的胶原沉积,并能抑制ⅰ、ⅲ型前胶原纤维的表达[18]。人工虫草菌丝体明显减少大鼠肝内总胶原和ⅰ、ⅲ胶原在肝内的沉积,对已形成的胶原也有一定程度的溶解和吸收功效[19]。虫草能促进大鼠纤维肝细胞合成、分泌白蛋白[20]。虫草菌丝不仅能抑制hsc增殖,还能抑制hsc向肌成纤维细胞转化[21]。
3 复方
3.1 活血化瘀类
代表类方有血府逐瘀汤和大黄虫丸。有研究表明,血府逐瘀汤对ccl4诱导的鼠肝硬化模型及血吸虫致小鼠hf模型ⅰ型、ⅲ型胶原的沉积具有明显的抑制作用[22-23]。茹氏等[24]将60例慢性乙型肝炎hf患者随机分为2组,治疗组(28例)口服血府逐瘀汤加常规护肝治疗,对照组(32例)只用常规护肝治疗,疗程3个月,并观察2组患者治疗前后血清hf指标、门脉血流动力学指标。结果2组显效率比较其差异有显著性(p<0.05)。治疗组治疗后血清hf指标(ha、pcⅲ、ln)和门脉主干血流动力学指标中平均血流速度、血流量等参数均有改善(p<0.05或p<0.01),与对照组比较差异有显著性(p<0.05或p<0.01)。认为血府逐瘀汤对慢性乙型肝炎纤维化有一定的治疗作用。李氏等[25]运用大黄虫丸辅助治疗慢性肝病患者46例,观察其治疗前后的肝纤维化指标,并以西药治疗的46例为对照,结果治疗组总有效率为93.5%,对照组为60.9%。
3.2 软坚散结类
hf属于中医“癥瘕”、“积聚”、“臌胀”范畴,因此,软坚散结、行气化痰为中医治疗肝纤维化的一个重要原则。鳖甲煎丸由张仲景所创,现已广泛应用于肝炎、肝硬化、肝癌、血吸虫病等引起的肝脾肿大症等疾病。现代药理研究证实,鳖甲煎丸有促进羊红细胞与自身血块的吸收作用,即促进瘀血吸收消散。同时对肝硬变大鼠治疗后肝原纤维减少和胶原蛋白含量明显低于肝硬变组,并能使肝硬变大鼠尿羟脯氨酸排泄量明显高于对照组,表明药物有促进胶原纤维降解的作用,使已形成的肝胶原重吸收。赵氏等[26]运用鳖甲煎丸治疗慢性肝炎肝纤维化血清学指标明显异常的患者40例,并随机设对照组40例,治疗组与对照组治疗后比较,差异有显著意义(p<0.05或p<0.01)。鳖甲煎丸组治疗后肝脏组织病理学显示hf组织增生程度显著减轻。同类复方的代表方还有复方鳖甲软肝片,有报道提示其具有阻止hsc活化、肝血窦基底膜胶原合成和沉积的作用,从而抑制hf的进程[27]。
3.3 疏肝和解类
代表方为小柴胡汤和逍遥丸。柯韵伯称小柴胡汤为“少阳机枢之剂,和解表里之总方”。小柴胡汤能改善急性和慢性肝损伤,对改善慢性肝病患者的肝纤维化指标有一定疗效。任氏等[28]实验证明,小柴胡汤在预防给药时可显著降低血清ha、ln的含量,在肝脏轻度损伤时小柴胡汤反能降低血清ha含量,对ln作用不明显。逍遥丸最早见于《太平惠民和剂局方》,既可疏肝健脾,又可保肝降酶及促进肝细胞再生,其中当归、白芍、柴胡及加用的丹参、桃仁可促进纤维蛋白溶解,已形成的纤原纤维降解,起到抗hf的作用[29]。
3.4 补益肝肾类
近年来,不少学者从补肾养阴法研究对肝纤维化的防治作用,主要药物有生地黄、山茱萸、枸杞子、当归等。如张氏[30]重用白芍为君,养血柔肝,柔肝止痛；配合熟地黄、何首乌增强补肾益精功效；女贞子补益肝肾等。用治hf患者后,临床症状得到明显改善,肝损害减轻,hf各项相关指标亦随之下降,说明本方治疗肝纤维化确有良好作用。陈氏等[31]以调补阴阳气血,补肾益气之法,用何首乌、黄芪、丹参、田七等药为主,对患者血清循环免疫复合物(cic)增高病例进行防治。结果显示,该方有减少血清中的cic作用,从而减轻免疫损伤,终止免疫因素诱发hf的启动环节。
3.5 其它
目前,应用的中药复方还有安络化纤丸、软肝缩脾丸、乌鸡白凤丸、乙肝散以及部分清热利湿的方剂,它们都有一定的抗hf的作用,临床多有报道。
4 小结
近年来开展了不少中药抗hf的研究,发现了一些中药及其有效成分具有良好的抗肝纤维化作用,显示出中药防治hf的广阔前景。但也存在一些问题：①目前的hf模型大多用单一因素来制造,造成的模型病理进展变化与人类hf病理过程存在一定差异,临床研究尚欠可靠、敏感的指标,多数实验停留在初步动物实验阶段,未能深入到细胞水平和分子水平。②尚未形成清晰明确的研究思路。从现有报道看,抗hf中药的研究主要集中在一些活血化瘀、疏肝理气类中药。应拓展思路,中西医药和现代技术的有效结合,努力从众多的中药和天然药物资源中有目的、有计划地进行高效研究与开发。进一步提高疗效,规范科研设计,提高疗效的重复性。③剂型落后,多数为冲剂,胶囊,丸剂等,应该发展靶向制剂、控释制剂等现代剂型；同时对肝纤维化发病机理尚需作深入研究。
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