【关键词】  中药注射剂；不良反应；安全性监测与评价

       笔者通过收集近几年来关于中药注射剂不良反应的临床报道,探讨不良反应发生特点及其可能的相关原因,进而对中药注射剂不良反应监测与评价发展方向提出建议。

　　1  概况

　　随着中医药事业的发展,中草药及其制剂的应用日益广泛,由于认识不足及使用不当等因素,相关不良反应的报道逐年增多。中草药及其制剂的安全性,特别是中药注射剂的安全性,已引起社会的广泛关注。国家食品药品监督管理局发布的第1～11期《药品不良反应信息通报》中涉及的中成药有14种,包括壮骨关节丸、感冒通(片剂)、龙胆泻肝丸、克银丸、白蚀丸、含马兜铃酸中药、清开灵注射液、双黄连注射剂、葛根素注射液、穿琥宁注射液、参麦注射液、鱼腥草注射液、莪术油注射液、莲必治注射液,其中注射剂品种达8种之多,占通报中药品种总数的57.14%。中药注射剂不良反应不仅数量多,而且危害性大,如鱼腥草、双黄连、清开灵注射液引起的过敏性休克；莲必治注射液引起的急性肾衰竭；葛根素注射液引起的急性血管内溶血等均具有较严重的临床表现和较高的死亡率。因此,如何正确有效地使用中草药及其制剂,最大限度地减少其不良反应,已成为一个亟待解决的重要课题。

　　2  不良反应特点

　　收集有关文献,发现中药注射剂产生的不良反应有多种,累及全身大多数器官,严重的甚至可导致死亡。Www.11665.COm出现不良反应大多在用药后1 h之内,无性别差异,具有普遍性。据统计,中药注射剂引发的不良反应以过敏反应(43.52%)和过敏性休克(12.29%)为主,且有关中药注射剂不良反应的报道呈逐年增加的态势[1]。李氏等[2]收集了1994－2002年国内医药期刊报道的中药注射剂不良反应193篇,对其中涉及的355例病案进行统计分析。结果显示：①不良反应涉及各个系统,其中皮肤及附件损害占36.62%,表现为皮肤瘙痒、红肿、出现丘疹、荨麻疹、玫瑰疹、水疱等各型皮疹；药物热占20.85%,表现为高热、寒战等；过敏性休克占9.86%,表现为胸闷、呼吸困难、大汗淋漓、心率加快、血压下降、意识不清、口唇紫绀和四肢厥冷等；循环系统损害占9.29%,表现为胸闷、心悸、心律失常、血压异常、心绞痛等；血液系统损害占5.35%,表现为血小板异常、紫癜、白细胞减少等；神经系统损害占5.07%,表现为头晕、头痛、唇麻木、语言不清等；呼吸系统反应占3.01%,表现为呼吸困难、咳嗽不止、哮喘等。②最快出现不良反应的时间为用药后20 s,最慢为停药后3周。③不良反应病例数前5位的药品依次为双黄连、清开灵、穿琥宁、丹参、鱼腥草注射液。④绝大部分皮肤过敏反应患者停药后逐渐痊愈,少数患者采取对症治疗后痊愈,但有4例因过敏休克死亡。郭氏等[3]通过检索2001－2005年中国医院知识仓库学术期刊全文数据库,查阅国内公开发行相关资料,收集了788例患者对于鱼腥草、葛根素等10种注射剂不良反应,并进行分析。结果显示：①不良反应涉及多个系统器官,皮肤产生荨麻疹、瘙痒、红斑、水泡、剥脱性皮炎的占22.21%；面色苍白、脉搏细弱等休克表现的占21.06%；呼吸困难、急性肺水肿的占12.82%；心慌、胸闷、呼吸困难、烦躁不安等类过敏性休克的占11.04%；发热占9.26%；消化系统疾病的占8.63%；心动过速等心血管系统表现的占3.81%；头晕头痛、烦躁不安、全身抽搐等中枢病变的占3.05%；其他表现如口腔黏膜咽喉疱疹、眼睑口唇水肿、诱发鼻出血、阴道出血、液体外渗致皮下坏死的占2.66%；血液系统疾患的占2.54%；多脏器系统衰竭甚至致死的占1.78%；血尿、少尿、肾衰竭等泌尿系统疾患占1.14%。②不良反应数量较多的前5个品种依次为鱼腥草、葛根素、双黄连、刺五加、复方丹参注射液。③30 min内产生不良反应的有403例,占调查总数的51.8%。④从性别上来比较,男性占49.6%,女性占50.4%,两者无明显差异。

　　3  不良反应原因分析

　　3.1  药物方面因素

    ①药材质量稳定性差。主要因其产地不同,受土壤、气候、采收季节等种植条件的影响。②中药注射剂成分复杂,多为大分子物质,如蛋白质、淀粉、鞣质、色素、树脂、挥发油等致敏成分及各种增溶剂、有机溶剂、调节剂等[4],他们既具有免疫原性,又具有免疫反应性,这些成分进入人体后刺激机体产生抗体或致敏淋巴细胞,当再次接触该抗原即发生过敏反应。③制备工艺因素。目前纳入国家标准的中药注射剂大多报批时间较早,工艺水平滞后。大多数涉及水醇法、醇水法、蒸馏法等方法制得的中药注射剂,所含成分为不够清楚的混合成分,尤其是复方中药注射剂,其有效成分和杂质的含量难于严格控制,安全性和有效性也就难以保证。④配伍因素。大输液在临床上多被作为载体,配伍一种或多种中药注射剂通过静脉滴注给药,输液的性质及ph值可影响中药注射剂在溶液中的稳定性[5]。

　　3.2  患者个体体质因素

　　①过敏体质患者易发生中药注射剂不良反应,其在正常或小于正常剂量的情况下都有发生不良反应的可能。②儿童患者易发生中药注射剂不良反应,因其正处在生长发育期,且年龄越小,器官组织发育越不完全,血脑屏障和脑组织发育也不完善。③老龄患者易发生中药注射剂不良反应。因他们多存在不同程度的脏器衰退,对药物剂量的个体差异明显增大,药效阈值变窄,对药物的敏感性和耐受性不同于成年人,易发生药物蓄积,出现不良反应。

　　3.3  使用不合理

　　①医生业务水平。中药使用强调的是辨证论治,若医生临证不对患者进行辨证,盲目使用中药注射剂,势必造成严重的不良反应。高氏等[6]将30例符合研究标准的急性期脑梗死患者随机均分为辨证用药和非辨证用药两组。结果显示,辨证用药组在神经功能好转的同时中医证候一并好转；非辨证用药组虽然神经功能好转,但却出现了神经系统以外的不适,个别患者还出现了新的症状。②用药剂量过大,疗程过长。不区分患者年龄、心肾功能等差异,一律高剂量起始用药是引起中药注射液药物不良反应的又一因素。③输液速度过快。如即使处方中药物用量不大,但实施输液时将滴速调得过快,单位时间内药物进入患者体内量过多,会增加不良反应发生的可能性[7]。

　　4  建议

　　4.1  改进中药注射剂的制备工艺,提高药品质量

　　针对中药制剂尤其是复方中药注射剂,其有效成分和杂质的含量难于严格控制,应大力倡导相关企业引进国外先进技术,在中药生产的去粗取精中有所突破,达到成分清楚的目的,提高产品的质量。

　　4.2  注重上市前安全性评价

　　药品上市前安全性评价是药物安全性评价的重要组成部分,也是保证患者用药安全的第一道屏障。中药注射剂研制中应严格执行glp和gcp,按《新药审批办法》及其补充规定申报一般药理学、急性毒性、长期毒性、制剂安全性等试验资料。除此以外,还应根据中药注射剂不良反应中过敏反应比例高的特点,进行全身主动过敏试验和被动皮肤过敏试验,并根据具体药物的作用特点选择适宜的过敏试验方法[8]。

　　4.3  规范合理用药

　　医生临床用药必须以正确的辨证为前提。中医理论认为,疾病有寒热虚实之分,中药亦有寒热温凉之性,治病投药必须按照中医理论和辨证论治的原则,具体用药要因人、因时、因地、因病而异,辨证处方选药配伍,随证加减,同时要注意用药禁忌和用量,要“中病即止”。另外,由于目前对中西药配伍的研究尚不完善,一些中西药联用常可导致疗效降低,甚至产生不良反应,所以,在没有明确联用可增强疗效、减少不良反应的情况下,应尽量避免中西药联用。

　　4.4  加紧相关技术规范及方法学研究

　　引进并消化国外先进的药物安全性评价方法,探索适合中医药学科、符合中医药理论的安全性监测与评价的方法,并以此对现有的中药特别是中药注射剂不良反应数据库进行统计学评价,分析并找出增加中药注射剂不良反应的危险因素,进而完善中药的自愿报告系统(srs)报表。

　　4.5  完善相关政策法规,加大宣传力度

　　完善中草药安全使用的相关法规,对西医医师和国外医师,应加强中医药基础理论的培训,使他们掌握相关的知识,以减少其滥用中药行为的发生；另外,针对目前社会对中药安全性认识的不足甚至是片面认识,我们应进一步加强宣传,使广大公众全面客观地看待中药安全性问题；积极与国外进行中药安全性有关信息的交流与合作,以增进理解和沟通,使安全有效的中药能在国外得到认同,有利于中

【参考文献】
  1] 赖善城.301例中药不良反应浅析[j].中国医院用药评价与分析,2003,3(1)：42－44.

　　[2] 李 丽,刘日升,周祥富,等.355例中药注射剂不良反应文献分析[j].中国药业,2004,13(3)：61.

　　[3] 郭海平,刘军艳,杨本明,等.10种中药注射剂不良反应文献分析[j].中国药物应用与监测,2007,(2)：57－59.

　　[4] 康鲁平.中药注射液的不良反应分析[j].医药导报,2004,23(12)：974.

　　[5] 杨 晖.中药注射剂不良反应的特点及因素[j].海峡药学,2007,19(7)：112－113.

　　[6] 高 利,李 宁.中药注射剂不良反应成因的探讨[j].中国中西医结合急救杂志,2007,14(4)：216－217.

　　[7] 张 冰,吴嘉瑞.关于中药注射剂安全性问题的思考[j].临床药物治疗杂志,2006,4(6)：14.

　　[8] 黄芳华.从中药注射剂的不良反应浅析中药注射剂研发中的若干问题[j].世界科学技术——中医药现代化,2004,6(3)：11.