【摘要】  目的 评价健脾中药联合化疗对大肠癌患者免疫功能的改善作用。方法 通过计算机检索中国生物医学文献光盘数据库(cbmdisc)、中国期刊全文数据库(cjfd)、万方数据医药信息系统(wangfang data),收集有关健脾中药联合化疗与单用化疗比较的随机对照研究,并采用cochrane协作网提供的revman4.2.10软件进行meta分析。 结果 纳入血清cd3、cd4/cd8、nk水平的研究分别为5、7、5个。所有入选研究方法学质量评价均为c级。与单用化疗比较,健脾中药联合化疗可显著提高大肠癌患者血清cd3(smd＝0.53,95%ci：0.33～0.73,p＜0.000 1)、cd4/cd8(smd＝0.50,95%ci：0.33～0.67,p＜0.000 1)和nk(smd＝1.29,95%ci：0.95～1.62,p＜0.000 1)水平。结论 目前有关健脾中药联合化疗治疗大肠癌的随机对照研究在方法学应用方面仍有差距。本评价显示健脾中药联合化疗可能改善大肠癌患者的免疫功能,但结论有待高质量的随机对照临床研究进一步证实。

【关键词】  健脾中药；化疗；大肠癌；免疫；系统性评价；随机对照试验

    abstract：objective to assess the improvement of immunity in colorectal cacer patients receiving jianpi herbs combine chemotherapy. methods the randomized controlled trials (rcts) comparing jianpi herbs combine chemotherapy with routine chemotherapy were searched through cbmdisc, cjfd, wangfang data by computerized retrieval. revman4.2.10, provided by cochrane library, was used to perform meta analysis. results rcts enrolled to assess the serum cd3, cd4/cd8, nk level were 5, 7, 5, respectively. the methodology quality of all enrolled rcts was level c. to compare with routine chemotherapy, jianpi herbs combine chemotherapy significantly increased the serum cd3 (smd＝0.53, 95%ci：0.33～0.73, p＜0.000 1), cd4/cd8 (smd＝0.50, 95%ci：0.33～0.67, p＜0.000 1) and nk (smd＝1.29, 95%ci：0.95～1.62, p＜0.000 1) level. conclusion the methodological quality of the rcts using jianpi herbs combine chemotherapy on treating colorectal cancer should be improved. based on this systematic review, jianpi herbs combine chemotherapy may improve the immunity of colorectal cancer patients. well-designed rcts are needed in the future.

    key words：jianpi；chemotherapy；colorectal cancer；immunity；systematic review；randomized controlled trial

    大肠癌是目前我国城市居民常见的恶性肿瘤,发病率逐年上升,目前已跃居第3～5位,死亡率居第4、5位[1-2]。WWw.11665.com中医药治疗,尤其是健脾中药的使用,作为恶性肿瘤的治疗方法之一,也已开展了广泛的临床和实验研究。恶性肿瘤患者免疫功能的情况对于肿瘤的发生、发展和预后有着重要的意义。本研究对健脾中药联合静脉化疗治疗大肠癌的随机对照试验进行cochrane系统评价,其主要目的是评价健脾中药联合化疗与单用化疗比较,对大肠癌患者免疫功能的影响。

　　1  资料与方法

　　1.1  纳入及排除标准

    纳入研究均为随机对照研究(randomized control trial, rct)；研究对象为大肠癌患者,均经病理检查确诊；干预措施：健脾中药联合化疗与单用化疗比较,中药均以健脾为主口服中药制剂,化疗均为静脉化疗方案；测量指标：血清学免疫学指标。

　　1.2  文献检索及资料的收集

    以中国生物医学文献光盘数据库(cbmdisc)、中国期刊全文数据库(cjfd)、万方数据医药信息系统(wangfang data)为主要检索工具,用自由词检索1981－2007年9月发表的文献。检索词为大肠癌/结直肠肿瘤、健脾、化学疗法、免疫。索引检索所获文献的参考文献。

　　1.3  纳入研究的质量评价

    纳入文献的方法学质量评价按cochrane reviewer’s handbook对随机对照试验的4条质量评价标准进行分析评价,将各研究按质量等级分为a、b、c三级：①评价研究的随机方法是否正确；②是否做到分配隐藏、方法是否正确；③是否采用盲法；④有无失访或退出。如有失访或退出时,是否采用意向性(intend to treat,itt)分析。如4条标准均完全满足(正确),则该研究存在偏倚的可能性为最小(a级)；如其中任一条或多条质量评价标准仅为部分满足(不清楚),则该研究存在相应偏倚的可能性为中等程度(b级)；如其中任一条或多条质量评价标准完全不满足(未使用或不正确),则该研究存在相应偏倚的高度可能性(c级)[3-4]。将所需资料填入统一的表格,资料提取及评价由2名评价员分别独立完成,意见不一致时由双方讨论后决定。

　　1.4  资料分析

    血清学免疫指标,包括cd3、cd4、cd8、cd4/cd8、nk。meta分析采用cochrane协作网提供的revman4.2.10软件进行。各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验,p＜0.1采用随机效应模型,反之则采用固定效应模型进行合并分析。连续性变量采用权重均数差(weighted mean difference,wmd)表示疗效效应量,如果各试验采用不同的测量工具用不同的测量单位时使用标准均数差(standardized mean difference,smd)。

    敏感性分析比较包括所有研究在内的合并结果与剔除低质量研究后的合并结果。

　　2  结果

　　2.1  文献筛选结果

    根据检索策略检索目标文献,并阅读全文,共有8个rct分别对血清学免疫指标进行了检测。研究1～5检测了cd3,研究1～6、8检测了cd4/cd8,研究1、3、6～8检测了nk,检测cd4和cd8的文献数量较少,故未纳入meta分析。所以最终纳入血清cd3水平评价的有5个研究,纳入cd4/cd8评价的有7个研究,纳入血清nk水平评价的有5个研究。各纳入研究的特点见表1。 表1  纳入系统评价各研究特点（略）
 
　　2.2  纳入研究的一般特征

　　2.2.1  研究设计 

　　纳入的8个研究均采用随机平行对照研究设计,研究地点均在中国。所有研究均以健脾中药联合化疗(联合组)与单用化疗(化疗组)进行比较。

　　2.2.2  观察对象 

　　纳入的8个研究中,联合组样本例数为15～62例,化疗组样本例数为17～60例。除研究2外,所有研究均描述了病理和/或临床分期。所有文献均进行了基线组间比较,显示差异均无统计学意义。

　　2.2.3  干预措施 

　　联合组采用健脾中药联合化疗,健脾中药均为口服制剂(包括汤剂和胶囊),中医治法均包含健脾法,另根据临床经验和患者的临床表现,分别佐以清热解毒、软坚散结、活血祛瘀等方法。同一研究中,联合组和化疗组的化疗均为静脉用药且化疗方案相同,化疗方案包括folfox、5-fu＋cf等。

　　2.2.4  疗效评价 

　　血清免疫学指标：cd3、cd4/cd8、nk,其中研究1注明采用单克隆apaap方法,研究4采用流式细胞仪检测,其余研究均未说明采用何种方法检测血清免疫学指标。由于纳入的研究发表时相差十多年,不排除各项研究间血清免疫学指标检测方法存在差异,所以合并数据效应量使用smd。

　　2.3  纳入研究的方法学质量

　　2.3.1  随机方法 

　　纳入的8篇文献均提及“随机”字样,研究4、5、6采用随机数字表进行随机化,研究3采用sas的plan程序产生随机表进行随机分组,其余研究随机方法不详。

　　2.3.2  分配隐藏

　　所有纳入研究均未提及采用随机分配方案的隐藏情况。

　　2.3.3  盲法
 
　　所有纳入研究无一提及使用盲法。

　　2.3.4  失访、退出、脱落和itt分析 

　　所有纳入研究无一描述了退出、失访或脱落病例数和itt分析。

    根据上述情况,所有纳入的文献方法学质量均为c级。

　　2.4  健脾中药联合化疗对免疫功能的改善

　　2.4.1  血清cd3水平 

　　评价cd3水平的5个研究显示具有统计学同质性(χ2＝3.56,df＝4,p＝0.47)。meta分析采用固定效应模型,合并结果显示健脾中药联合化疗治疗大肠癌,cd3水平显著高于单用化疗,其差异具有统计学意义(smd＝0.53, 95%ci：0.33～0.73,p＜0.000 1),见图1。

    由于所有入选研究质量评级均为c级,所以无法按原方案进行敏感性分析。我们进行了如下的敏感性分析：逐一剔除每个研究后,显示未影响同质性,其结果与包括所有研究在内的结果均一致。
　
　　2.4.2  cd4/cd8水平 

　　评价cd4/cd8水平的7个研究显示具有统计学同质性(χ2＝8.57,df＝6,p＝0.20)。meta分析采用固定效应模型,合并结果显示健脾中药联合化疗治疗大肠癌,cd4/cd8水平显著高于单用化疗,其差异具有统计学意义(smd＝0.50,95%ci：0.33～0.67,p＜0.000 1),见图2。

    敏感性分析显示逐一剔除每个研究后未影响同质性,其结果与包括所有研究在内的结果均一致。剔除组间样本量不均衡的研究2和6,其结果与包括所有研究在内的结果也一致。

　　2.4.3  血清nk水平

　　评价血清nk水平的5个研究显示具有统计学异质性(χ2＝34.33,df＝5,p＜0.000 1)。meta分析采用随机效应模型,合并结果显示健脾中药联合化疗治疗大肠癌,nk水平也显著高于单用化疗,其差异具有统计学意义(smd＝1.45,95%ci：0.68～2.22,p＜0.000 1)。见图3。由于研究3、7采用2∶1分组,剔除后对剩余3项研究进行合并分析,显示具有统计学同质性(χ2＝3.10,df＝2,p＝0.21)。meta分析采用随机效应模型,合并结果同样显示健脾中药联合化疗治疗大肠癌,nk水平显著高于单用化疗,其差异具有统计学意义(smd＝1.29,95%ci：0.95～1.62,p＜0.000 1)。
   
　　敏感性分析显示逐一剔除每个研究后其结果与包括所有研究在内的结果均一致。剔除组间样本量不均衡的研究2和6,其结果与包括所有研究在内的结果也一致。

　　3  讨论

    临床文献回顾分析显示大肠癌的证型以脾虚证为主,药物使用频率中也以健脾益气类药物占据明显优势[13],因此探讨健脾中药联合化疗的治疗作用有一定的代表性。

    系统评价研究结果显示,健脾中药联合化疗治疗大肠癌,治疗后患者的血清免疫学指标明显优于单用化疗,有统计学意义。健脾中药联合化疗较单纯化疗具有改善大肠癌患者免疫功能的优势,但对于结果的解释也需要谨慎。本次评价入选的研究质量评价均为c级,大部分未给予充分的随机分组的信息,均未详细描述分配方案的隐藏,未采用盲法,而且所有研究的样本量均较小,因此,方法学的局限性可能导致选择性偏倚、实施偏倚和测量性偏倚存在的可能性较大,其确切疗效还需进一步的足够样本、随机、双盲的研究进行证实。

    在本次系统性评价中,采用的血清学免疫指标的数据均是患者治疗后的数据,虽然同一研究中基线无差异性,但研究与研究间可能存在差异性,如果采用各指标治疗前后的差值进行分析,可能会减少偏倚,更具客观性,但由于各研究没有提供相关数据,无法进行治疗前后差值的分析。
   
　　目前,关于健脾中药联合化疗对大肠癌患者免疫功能改善的临床研究在方法学上还存在差距,临床研究的规范性较差,这一结果与以往的文献学研究结果相似[14]。今后的研究应该致力于提高方法学质量,做到真正的随机分组,切实做好分配隐藏,尽量采用盲法研究。而且meta分析的结果并不是一成不变的,随着研究方法学的提高和完善,meta分析的结果也更具客观性。

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