作者：王月敏，张世良，夏素霞，唐思
【摘要】 目的：对雷公藤的毒副作用及其影响因素，包括毒性及中毒主要表现，产生毒性的影响因素，产生毒性的机探讨理，减低毒性的途径，中毒的解决方法等进行综述。
【关键词】 雷公藤；毒性
雷公藤(tripterygium wilfordii)性温，味苦涩。具有祛风除湿、舒筋活络、消肿止痛、杀虫解毒等功效。现代研究发现具有抗炎、免疫抑制、抗生育抗肿瘤、抗菌、止痛等活性。近年来发现雷公藤对器官移植的排斥反应、自身免疫性疾病、肾病综合征、癌症等方面疗效显著，临床上用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、跌打损伤、肾小球肾炎、红斑狼疮、肾病综合症等疑难病证的治疗。
迄今为止，国内外学者已从雷公藤属植物中分离得到大约70种成分，主要是生物碱类、二萜类（如雷公藤甲素，即雷公藤内酯醇)、三萜类、倍半萜类及多糖[1]。
雷公藤是近半个多世纪以来报道发生中毒事件最多的中草药之一。随着人们对其有效成分和相关药理作用的不断深入探索及临床应用的增加，它的毒副作用及其影响因素也更加受到关注。wwW.11665.cOM本文将近年来有关雷公藤毒性的研究予以综述。
1 雷公藤的毒性及中毒主要表现
雷公藤中毒主要以心肌、神经系统、肾脏损害为主，甚至发生心肝出血或坏死，发展迅速，死亡率高。症状呈进行性加重，初见恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，继而出现脉细数而弱、血压降低、头昏、头痛、乏力、心慌、烦躁以至抽搐，接着可能发生腰痛、少尿、血尿、蛋白尿、非蛋白氮升高，最后因急性肾功能衰竭、循环衰竭、中枢神经系统的神经细胞受损及严重骨髓抑制等单或多脏器衰竭而致死。
1.1 消化系统：
发生频率最高，且在正常剂量范围内就可发生[2]。主要表现为：恶心呕吐、纳差、腹胀、腹泻、腹痛等，少数病人可出现伪膜性肠炎、溃疡性结肠炎，严重的出现消化道出血如呕血或便血[3]；长期服用雷公藤制剂，还可出现肝脏肿大，肝区疼痛和转氨酶增高，但停药后可缓解[4]。
1.2 泌尿系统：
常规剂量很少发生肾毒性，极少数患者在服药1个月～2个月后出现面部浮肿、蛋白尿、红细胞管型、肌酐和尿素氮升高。过量服用雷公藤多甙引起的肾毒性，主要表现为急性肾功能衰竭[5]，还可出现腰痛、血尿和尿崩症[6]。
1.3 心血管系统：
心肌对雷公藤具有高度敏感性，可引起心肌多发性微小肌溶灶，主要表现为心悸、气短、心律失常、心电图 s—t段下移和t波倒置，严重者可见血压急剧下降，个别出现室颤、心源性休克而死亡[7]。
1.4 血液系统：
主要表现为白细胞、红细胞、血小板以及急性粒细胞减少[8]，少数出现再生障碍性贫血、弥漫性血管内凝血和纵隔淋巴瘤[9]。
1.5 过敏反应：
主要表现为高热、潮红、皮肤瘙痒、结节性红斑、水肿和面部色素沉着等[10]，一般在用药半月后发生。
1.6 神经系统：
雷公藤吸收后可引起神经细胞变性，导致中枢神经系统损害，主要表现为头晕、乏力、嗜睡、肌肉酸痛、四肢麻木、抽搐和烦躁等[2]。
1.7 生殖系统
对男性患者，雷公藤可抑制精细胞中酶的活性，导致精子产生和成熟障碍，表现为精子数量显著减少，活动力降低，畸形率增加[11]。雷公藤可抑制女性患者的卵巢功能，表现为月经紊乱，经量减少或闭经[12]。
1.8 其它
有人[13]对进行了雷公藤地上部分的致突和致畸研究，发现虽未显示明显的致畸作用，但在剂量较高的情况下，对孕鼠体重增长、胚胎发育均有明显的抑制作用，死胎率也显著升高。
2 产生毒性的影响因素
2.1 药用部位、采收季节对毒性的影响
雷公藤全植物均有不同程度的毒性，以嫩芽及叶毒性最强，花次之，根皮再次之，木质部最小。雷公藤的叶子用做杀虫剂。雷公藤传统习用其根皮，确切地说是去根皮的根心。
由于活性强的环氧二萜内酯类成分在叶中的含量比根高，故雷公藤叶毒性更强[14]。同一采收季节中雷公藤根皮中甲素含量高于根心，不同采收季节雷公藤甲素的含量不同，毒性也不同，以秋季采收为佳[15]。
以雷公藤不同部位为原料制成了多种雷公藤制剂，雷公藤片由全根提取制成，雷诺酯片为叶提取制成，雷公藤多甙为根芯提取制成，由此导致这些制剂的毒性也有较大的差异。
2.2 不同提取方法得到的成分不同，毒性不同
雷公藤的毒性来源于其复杂的化学成分及生理活性成分。毒性大小依次为二萜类、生物碱、三萜类及苷类。二萜类化合物主要损伤心、肝、胃肠道及骨髓；生物碱类主要损害肝，并可破坏红细胞，引起进行性贫血，甚至诱发肾小管缺氧性损害，吸收后损伤中枢神经系统，可导致严重营养不良性改变。而“多甙”中只含有微量的二萜类和生物碱类，副作用明显减轻，总苷的毒性试验表明，其损伤程度及范围比生药及生物碱小得多[16]。
2.3 毒性与剂量的密切相关
雷公藤的治疗安全范围较窄，即有效治疗量与最小中毒量比较接近。有传说雷公藤嫩叶7个尖(约12g)即可致死，服其叶2～3片可中毒，根的韧皮部30～60g可致死，一般中毒后24小时死亡，最多不超过4天[17]。雷公藤生药的极量为每日40g，雷公藤服用时间过长则可引起积蓄中毒。
2.4 不同人群和不同的病理状况毒性反应不同
雷公藤的不良反应与患者的年龄呈负相关。老年人由于内分泌系统及免疫功能减退，应用此药后起效快，急性不良反应少，但易引起积蓄中毒。妇女(尤其育龄期妇女)、儿童或者合并心肝肾等器质性病变的患者更容易出现雷公藤中毒。发热、腹泻、感冒、劳累等可使机体对药物的耐受性下降，导致雷公藤的不良反应增大[18]。
2.5 与某些西药联合应用增加毒性
服用雷公藤制剂的同时，与阿斯匹林合用会进一步导致胃肠道刺激；与氯霉素合用会加重造血系统的不良反应；与氨基糖甙类药合用会加重对肾脏功能的影响等[19]。
3 产生毒性的机探讨理
3.1 分子的化学结构
雷公藤的抗肿瘤作用及其在消化系统、血液及骨髓系统的不良反应均与化合物分子结构中的环氧烷结构相关[20]。由于雷公藤甲素的分子结构中有3个环氧部分，与二溴卫矛醇的脱水产物—脱水卫矛醇的结构类似，而具有生物烷化剂类的作用。雷公藤的抗肿瘤谱与脱水卫矛醇的抗瘤谱基本一致，不良反应也基本一致。又由于雷公藤甲素的分子结构与抗炎激素氢化可的松的分子结构也极为相似，而具有十分显著的抗炎、免疫调节作用。
分子结构中的环氧烷部分和内酯部分是维持药效的结构要素，其中环氧结构部分也是主要毒性部分。如果环氧结构被破坏，其抗肿瘤作用消失，毒性也将大大下降，如果内酯被水解，其抗炎及免疫抑制作用也将消失。传统炮制方法破坏了分子结构中的活性部分，毒性降低的同时，疗效也降低。
3.2 机体的反应机制
吴建元等[21]研究了雷公藤片对小鼠睾丸组织毒性的分子机制，结果发现，雷公藤片可降低睾丸组织结构型 enos的表达，从而导致睾丸组织微循环障碍。
雷公藤通过一系列途径诱导 bax和 fas．l的基因表达，促进睾丸组织生精细胞和精子细胞的凋亡是其生殖毒性的主要原因之一。雷公藤能显著抑制正常睾丸组织 nfkb的表达，导致睾丸组织凋亡相关基因表达上调，引起组织凋亡。对 nfkb表达的抑制作用，既是其发挥抗炎效应的作用靶点，也是其产生毒副作用的因素之一[22]。
雷公藤导致肝损伤与肝中kuffer细胞激活，释放大量tnf及n0有关[23]，也可能与药物在肝内经代谢转化为亲电子基、自由基及氧基，与大分子物质共价结合或造成脂质过氧化而导致肝细胞坏死有关[24]。
4 减低毒性的途径
4.1 根据需要选择药用部位和处理方法
雷公藤毒性成分主要在地上部分和地下部分的根皮部，木质部含量较少。使用时应取其根部，且严格剥净皮部，包括二重皮及树缝中的皮部，去除毒性部分，保留活性部分。
雷公藤的毒副反应主要来自于二萜类，其次是生物碱。水煎剂和酒精浸膏保留比较多的毒性成分，因此副作用大[16]。雷公藤多苷片由根心部分用水和氯仿提取，色谱分离而成，去除了大量毒性较大的二萜类和生物碱等化合物，副作用明显减轻，安全性提高，是目前临床常用的一种制剂。
雷公藤鲜品较干品的毒性大，贮存在高湿环境或存储时间较长，可使毒性降低。有研究表明[26］，通过蒸法炮制的雷公藤全根，其毒性明显降低，甚至比根木质部的毒性还小，而与去根皮的雷公藤比较，其抗炎作用相似，因此认为炮制去毒比去皮减毒要好。通过延长雷公藤煎煮时间也可降低毒性，入汤剂必须先煎2小时。
4.2 严格控制临床用量
本品剂量与不良反应发生率呈正相关[27]，因此临床上应以既能发挥最佳临床疗效，副作用又小来控制用量。复方全根煎剂以15g为宜，1日不得超过20g [28]。雷公藤多苷片临床常规用量为每天60mg，但以30mg为佳，最大剂量为每天120mg。根据动物急性死亡率法测得的雷公藤片毒效半衰期推算[29]，临床每日给药2次，可避免雷公藤蓄积性中毒。
4.3 发挥中药复方配伍减毒的优势
罗雪芹等[30]以溶血素抗体生成和睾丸萎缩为指标，观察了不同配伍中药对雷公藤制剂的减毒增效作用，通过大量筛选性研究发现，不同配伍的中药复方可达到不同程度的减毒增效目的。
通过配伍降低雷公藤的毒性，是雷公藤减毒的一个重要的对策。有关雷公藤与一些中药配伍起到减毒增效作用的研究，李波文章[31]已做了较全面的综述，这里不再重复。
4.4 改变剂型及给药方式
雷公藤最初的应用剂型是汤剂，然后出现了合剂、冲剂、糖浆剂、胶囊剂、丸剂、片剂等剂型[32]。通过改变剂型降低雷公藤的毒性，是雷公藤减毒的又一个重要的对策。上世纪70—80年代，上市了雷公藤多苷片、雷公藤片，90年代后，雷公藤制剂研究发展迅猛，特别是缓释双层片、β—环糊精包合微囊片、肠溶滴丸等的研究，对提高雷公藤的疗效，降低毒副作用起到了重要作用。将雷公藤内酯醇制成固体脂质纳米粒，提高药物疗效的同时能显著降低雷公藤内酯醇对肝脏的损伤[33]。
与传统给药方式相比，外用制剂通过皮肤黏膜吸收，避免了肝脏首过效应及肠胃灭活，具有生物利用度高，毒副作用低的特点。雷公藤制成双层栓，进人肛管后，空白层溶化，防止药物溶化后向上扩散，避免了药物由上静脉经门肛系统吸收，而直接进人大循环；减少了药物对肝及胃肠道的毒性。
4.5 进行化学结构改造
上世纪90年代初，人们开始研究对雷公藤有效成分进行氧化或修饰，成功地将雷公藤内酯醇氧化为雷公藤内酯酮，吕燮余[34]等从雷公藤中分得雷公藤内酯醇的衍生物—雷公藤氯内酯醇，发现其毒性较甲素小，疗效较甲素高，但该化合物由原植物提取的得率极低。有人[35，36]对雷公藤甲素及内酯酮进行结构改造，成功获得雷公藤氯内酯醇，实现了雷公藤氯内酯醇的半合成。
叶敏课题组[37]利用微生物转化技术对雷公藤甲素和雷公藤内酯酮进行生物转化，共得到17个产物，其中11个为新化合物。体外细胞毒活性筛选结果表明，大多数转化产物表现出较强的细胞毒活性。
4.6 选择恰当的服用时间
有实验证实雷公藤毒性作用具有时间节律性[38]。小鼠连续给药4周，早上给药组和晚上给药组小鼠各系统的毒性差异不大，连续给药12周后，早上给药组较晚上给药组具有更明显的生殖系统毒性和肝脏毒性。雷公藤乙酸乙酯提取物中午给药动物的死亡率较高，而下午8时至次日清晨8时给药动物的死亡率最低[39]。
因此临床上，为减少不良反应，建议在晚饭后服用雷公藤制剂。
4.7 其它方法
实验研究表明[40]，艾炙能减轻雷公藤甲素对脏器的毒副作用，其效果与艾炙的剌激量有关，实验中还发现：刺激量越大，白细胞升高也越明显，而且和疗程有关，其机理还有待进一步研究。
目前，对于雷公藤减毒的研究主要集中于采用新的剂型和采用中药复方来对抗雷公藤的毒性作用，这也是最行之有效的方法。
5 中毒的解决方法
雷公藤中毒抢救时除常规催吐、洗胃、输液等对症支持法外，目前尚无特异对抗雷公藤的西药。可用鲜风尾草500—1000g煎水内服或用绿豆125g，甘草50g煎水分服，也可用鲜萝卜125g或莱菔子250g炖服[29]。用鲜韭菜汁、生鸡蛋清或浓茶以保护胃粘膜也是解毒的办法[41]。
6 展望
雷公藤毒副作用限制了其在临床上的应用，如何才能使其毒性降低，而不影响疗效，开发出高效低毒的雷公藤新药是雷公藤研究发展的一个关键问题。笔者认为，这种研究不能仅仅停留在对毒性单体化合物的分离与提纯上，而应在中医药传统理论指导下，发挥中药复方配伍减毒的优势，将血清药理学、分子生物学、毒代动力学等现代技术手段，用于雷公藤的毒性研究之中，以期从细胞和基因水平阐明雷公藤毒性的本质和机理，并进行体内外的定量监测，只有整体条件下的研究，对临床应用才有的意义。已经有人利用基于核磁共振的代谢组学方法探讨了雷公藤甲素的肾脏毒性[42]。积极研制和开发雷公藤外用制剂，对推动中医内病外治理论的发展、提高雷公藤制剂疗效、降低毒副作用具有重要作用。我们相信，随着国家“十一期间对中药毒性研究的重视和科学技术的进步，雷公藤毒性研究方面定会取得突破性进展。
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