【摘要】 目的 研究头孢克肟口腔崩解片的质量标准。方法 采用桨法及紫外-可见分光光度法测定其溶出度，利用自制崩解装置测定其体外崩解时限;采用高效液相色谱法测定其含量。结果 头孢克肟口腔崩解片的平均崩解时限为38 s，片重差异符合规定;溶出度测定:头孢克肟的ph6.5磷酸盐缓冲液在288 nm波长处有最大吸收，且在3.0～22.5 μg·ml-1浓度范围内与吸光度(a)呈良好的线性关系，回归方程为a=0.0372ρ-0.0056，r=0. 999 5;含量测定:头孢克肟在20～400 μg·ml-1浓度范围内与色谱峰面积(a)呈良好的线性关系，回归方程为a=20.6ρ-76.3，r=0.999 2,平均回收率为100.25%，rsd值为0.70%。结论 本方法专属性强、准确、简便、重现性好，可以有效控制头孢克肟口腔崩解片的质量。
【关键词】 头孢克肟;口腔崩解片;紫外-可见分光光度法;高效液相色谱法;桨法
study on the quality standard of cefixime orally disintegrating tablets
wang jinxiang1 ，wang yong2
(1.guangdong food and drug vocational college,guangzhou,guangdong 510520，china; 2.guangzhou baiyunshan pharmaceutical co. ltd,guangzhou,guangdong 510515，china)abstract:objective to study on the quality standard of cefixime orally disintegrating tablets. methods uv and hplc were used for identifying the main drug cefixime,oar and uv for its dissolution,selfmade equipement for measuring its disintegration time,and hplc for its dertermination. results the average disintegration time was 38 s with satisfied tablet weight variation. the largest absorption of cefixime dissolved in ph6.5 phosphate buffer was observed in 288 nm wavelength,and it has a good linear relationship in 3.0-22.5 μg·ml-1 range with regression equation of a=0.0372ρ-0.0056(r=0.999 5); in 20-400 μg·ml-1 range chromatographic peak area (a) in hplc has a good linear relationship with regression equation of a=20.6ρ-76.3 (r=0.999 2),and the average recovery was 100.25% (rsd=0.70%). conclusion the identification,examination and content determination methods are simple,reliable and can effectively control the quality of the preparations.
key words:cefixime;orally disintegrating tablets;ultraviolet spectrophotometry; hplc
口腔崩解片(orally disintegrating tablets，简称odt)是指一种在口腔内不需用水即能崩解或溶解的片剂。wwW.11665.COm服用时片剂置于舌面，遇唾液迅速崩解或溶解后,药物即可借助吞咽动力,在数秒至数十秒的时间内入胃起效[1]。odt与普通制剂相比，有服用方便、吸收快、生物利用度高、对消化道黏膜刺激性小等优点，受到广泛关注，尤其适用于儿童、老人及其他吞咽困难者[2]。
头孢克肟(cefixime)，又名世福素，为第三代口服头孢菌素，具有广谱高效、血药浓度高、体内消除半衰期长等特点，临床上主要用于 治疗 敏感菌所致的咽炎、扁桃体炎、急性支气管炎和慢性支气管炎急性发作、中耳炎、尿路感染、单纯性淋病(宫颈炎或尿道炎)等[3],制成口腔崩解片后可方便患者使用。
odt是一种新剂型，在《 中国 药典》2010年版附录“剂型通则”中没有口腔崩解片的有关规定[4]。本研究根据国家食品药品监督管理局药品审评中心发布的《口腔崩解片的剂型特点和质量控制会议纪要》[5]中的规定，结合本制剂特点，并 参考 头孢克肟片质量标准[6]，通过试验确定了头孢克肟口腔崩解片的质量控制方法，为该制剂的质量控制提供了依据。
1 仪器与试药
1.1 仪器
sartorius cp225d 电子 分析天平(德国赛多利斯公司);agilent 1100高效液相色谱仪;色谱柱为hypersil c18柱(4.60 mm × 250 mm，5 μm);岛津uv2550型紫外可见分光光度计;zrs8g智能溶出仪(天津市天大天发科技有限公司);zb2型智能崩解仪(天津市天大天发科技有限公司);dl360a超声波清洗器(上海金鹏分析仪器有限公司，功率500 w，频率40 khz)。
1.2 试剂与试药
头孢克肟口腔崩解片(自制，规格：0.1 g·片-1，批号分别为20091001、20091002、20091003);头孢克肟对照品(自制，批号20090902，以无水物计含量为88.9%，符合要求);乙腈、甲醇和甲酸为色谱纯，其余试剂均为分析纯。
2 方法与结果
2.1 溶出度测定
2.1.1 测定波长的选择 精密称取头孢克肟对照品适量，用ph 6.5磷酸盐缓冲液[取磷酸二氢钾溶液(17→3 500)，用磷酸氢二钠(7→1 000)调ph值至6.5]超声处理使溶解，稀释成每1 ml含头孢克肟10 μg的溶液。按紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅳa)，在200～350 nm的波长范围内进行扫描，得出头孢克肟在288 nm 波长处有最大吸收。另取处方量的辅料溶解过滤后同法测定，结果显示辅料在288 nm的波长处无干扰。因此选用288 nm为测定波长。
2.1.2 标准曲线的制备[7，8] 精密称取经105 ℃干燥至恒重的头孢克肟对照品适量，用ph 6.5磷酸盐缓冲液配制成75 μg·ml-1的溶液，摇匀。分别精密量取1、2、3、5、10、15、20 ml置50 ml容量瓶中，用ph 6.5磷酸盐缓冲液定容后摇匀。经0.45 μm 微孔滤膜滤过，在288 nm 波长处测定其吸光度。以吸光度(a)对质量浓度(ρ)进行线性回归，回归方程为a=0.0372ρ-0.0056，r=0.999 5。结果表明头孢克肟在3.0～22.5 μg·ml-1范围线性关系良好。
2.1.3 溶出度的测定[6，7] 取本品，按溶出度测定法(
2.2 崩解时限[9] 由于本品崩解过快，故无法用普通崩解仪进行测定。按照规定[5]自制体外崩解装置，即10 ml干燥烧杯，悬挂1个自制26目 工业 筛篮[筛孔内径(710± 24.5)μm]。取本品1片，置已于(37±1)℃水浴中预热的10 ml干燥烧杯的筛网上，滴加(37±1) ℃ 的水2 ml，静置，观察至药片完全崩解并能全部通过26目筛的时限，不得超过1 min。共取3批样品，每批分别测定6 片。结果3批口腔崩解片的平均崩解时间分别为38、42、36 s。
2.3 重量差异 参照《 中国 药典》2010年版附录ⅰa片剂的重量差异检查要求：片重0.25 g，其重量差异限度为±0.75 %。分别检查3批样品重量差异，结果均符合规定。
2.4 头孢克肟口腔崩解片的含量测定[6，10]
2.4.1 色谱条件 色谱柱hypersil c18(4.60 mm × 250 mm，5 μm);流动相：以四丁基氢氧化铵(取10%四丁基氢氧化铵溶液25 ml，加水1 000 ml，摇匀，用1.5 mol·l-1磷酸溶液调节ph至7.0)乙腈(体积比80∶20);检测波长：254 nm;流速：1.0 ml·min-1;进样量：10 μl;温度：30 ℃。
2.4.2 对照品溶液的制备 取头孢克肟对照品约100 mg，精密称定，置100 ml量瓶中，用ph7.0磷酸盐缓冲液(取磷酸6.8 ml加水300 ml，混匀，用10 mol·l-1的naoh调节ph至7.0， 加水稀释至
1 000 ml，混匀)溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备液。精密吸取头孢克肟对照品贮备液适量，加ph7.0磷酸盐缓冲液制成每1 ml含头孢克肟200 μg的溶液，即为对照品溶液。
2.4.3 供试品溶液的制备 取样品20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于头孢克肟200 mg)，置100 ml量瓶中，加ph7.0磷酸盐缓冲液60 ml，振摇使头孢克肟溶解，再加ph7.0磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液10 ml，置100 ml量瓶中，加ph7.0磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，经0.45 μm 微孔滤膜滤过，即得。
2.4.4 阴性对照溶液的制备 除不含头孢克肟外，其余按处方比例制备缺头孢克肟的阴性对照品，按“2.4.2”项下方法制备阴性对照溶液。
2.4.5 专属性试验 精密吸取对照品溶液、供试品溶液、阴性对照溶液各10 ml，分别注入高效液相色谱仪，按照上述色谱条件进行测定。结果显示阴性对照对头孢克肟测定无干扰。结果见图1。
2.4.6 标准曲线的绘制 分别精密量取对照品储贮备液1、2、3、5、10、15、20 ml，置50 ml容量瓶中，用ph 7.0磷酸盐缓冲液溶解并稀释至刻度，摇匀。分别精密吸取10 μl进样，测定峰面积。以峰面积(a)与头孢克肟质量浓度(ρ)进行线性回归，得回归方程为： a=20.6ρ-76.3，r=0.999 2，结果表明头孢克肟在20～400 μg·ml-1范围内，与色谱峰面积呈良好的线性关系。
2.4.7 精密度试验 取头孢克肟对照品溶液10 μl，重复进样5次，峰面积的rsd为0.32%。
2.4.8 重复性试验 取同一批号的头孢克肟口腔崩解片，称取5份，按“2.4.3”项下方法处理并进样测定，头孢克肟峰面积的rsd为2.02%，表明本方法重复性良好。
2.4.9 稳定性试验 按“2.4.3”项下制得供试品溶液，按“2.4.1”项下方法于0、2、4、6、8、12、24 h进样，测得头孢克肟峰面积的rsd为1.88%，表明供试品溶液在24 h内稳定。
2.4.10 加样回收率试验 精密称取头孢克肟对照品9份(约45、57、68 mg各3份)，按处方比例加辅料置100 ml容量瓶中，按 “2.4.3”项下自“加ph7.0磷酸盐缓冲液60 ml”后步骤进行制备，依法测定，并 计算 回收率。结果见表2。
2.4.11 样品的测定 取不同批号的头孢克肟口腔崩解片各20片，精密称定，研细，称取适量，按“2.4.3”项下方法处理并按“2.4.1”色谱条件进样测定，以外标法计算样品中头孢克肟的含量。3批样品含量测定结果见表3。表2 头孢克肟加样回收率试验 表3 头孢克肟口腔崩解片含量测定结果
3 讨论
3.1 供试品溶液配制中溶剂的选择至关重要。本研究分别考察了用甲醇、流动相、ph7.0磷酸盐缓冲液、甲醇溶解后再用流动相稀释至刻度这4种溶液配制方法的分析效果。用甲醇溶解样品所得图谱，主峰前会出现一些干扰峰，影响测定结果;用流动相配制样品溶液，样品较难溶解，即使长时间超声溶解也不完全;用ph7.0磷酸盐缓冲液溶解并稀释至刻度，或用甲醇溶解后再用流动相稀释至刻度分离效果均比较理想，不会出现干扰峰，峰型窄且无拖尾现象。考虑到流动相毒性较大，所以选择ph7.0磷酸盐缓冲液作为供试品溶剂。
3.2 头孢克肟几乎不溶于水，故与普通片比较，除进行溶出度测定外，还必须测定崩解时限[5]。
3.3 本方法简便、有效、专属性强，为头孢克肟口腔崩解片的质量控制提供了 科学 依据。
【 参考 文献 】
[1] 咸银库，周毅生.口腔崩解片的研究进展[j].广东药学院学报，2006，24(6)：694-696.
[2] 翟凌喜，王海刚，凌沛学，等.口腔崩解片质量评价与临床应用研究进展[j].
