【关键词】 肿瘤；中药有效成分；配伍
中医药治疗肿瘤的最大优势在于多部位多靶点发挥作用,这既是中医药取得临床疗效的优势所在,同时也是中医药客观化、直观化、普及化乃至国际化、现代化的极大障碍。本院肿瘤科林洪生主任医师在数十年的肿瘤基础科研中,一直强调对中药有效部位的作用机制进行研究,并按照中医的配伍理论对其进行有机的整合,试图探索出一条中医药防治肿瘤的新途径。笔者现就林洪生主任医师有关“中药有效成分的合理配伍是中医药防治肿瘤的必由之路”的学术观点加以总结。现报道如下。
1 中医药防治肿瘤的优势及存在的问题
林师在科研中时刻强调中医药防治恶性肿瘤的作用特点,认为复方治疗肿瘤的实质是在病证结合、方证对应、理法方药一致的条件下,通过多组分作用在多靶点上,融拮抗、补充、整合、调节等多种功效在一起而起治疗作用的一种药物配伍形式。其最主要的特点就是可以比较方便地调配出符合天然的气味归经、君臣佐使等关系的药物组合,具备西药所没有的网络调节的功效。而这也直接导致在现代文化背景下的最大缺憾,那就是药物成分之间的关系太复杂,没有明确的分子靶点,甚至部分中药的作用机制尚不清楚,进而限制了它的普及。所以,林师认为,中医药防治肿瘤现代化研究不可能一蹴而就,需要大量的基础研究数据、信息的累积,进而达到从量变到质变的升华。那么,在量的累积方面,对中药有效部位的作用机制进行深入研究,并按照中医的配伍理论对其进行有机的整合,是实现这一目标的必由之路。Www.11665.Com
尽管迄今在中药有效部位防治恶性肿瘤的研究方面已经取得了很多骄人的成绩,如从青黛中分离得到对慢性粒细胞白血病有效的靛玉红，从人参中分离得到对原发性肺癌和肝癌有辅助治疗作用的人参皂苷rg3等；此外,还发现大毒中药砒霜中的主要成分三氧化二砷对治疗急性早幼粒细胞白血病确有疗效。然而最大的争论在于,如果某一中药或方剂中只有一种成分是有效成分,那它可能很快就变成经典的西药,使很多的中药变成了西药,只不过这类西药脱胎于中药；它走向了临床,却没有回答中药本身的药理问题,只给出了现代西药的药理学报告,所以,看似中药现代化的过程实际上在逐步失去自我。关于这一点,林师从另一个角度认为,它恰恰是为中药药性理论得到真正的阐明准备了更好的条件。
2 现代医学防治恶性肿瘤及西药研发理念的转变
随着对肿瘤发病机制认识的逐步深入,靶向调控在肿瘤发病中起关键作用的分子环节已经逐步在恶性肿瘤的治疗中占据重要位置。然而,随着新靶点的不断涌现,新药物随之接踵而至,这就给恶性肿瘤的现代医学治疗提出一个新的问题,那就是,究竟有多少靶点可以调控？究竟需要应用多少药物才有可能达到全面而完整地对这些靶点进行调控且不会产生调控的失效？对此,林师的观点是,在国际范围内、在系统生物学逐步在医学研究中突显其主导作用的今天,现代医学很快就吸收了它的精华,出现了一种新的在药物研发上的尝试,那就是“配伍西药”。目前西药的整个研制系统就是,尽快以系统生物学的思想和手段武装自己,而且这种武装是直接的。可以想象,当人体内各种大分子物质之间网络相关的基础研究达到一定深度时,尤其是把由单靶点设计向多靶点设计过渡时所面临的网络关系解决后,就可以发展一套成熟的多靶点定向或定点改变网络调节的技术,并可能在大范围内导致配伍西药的出现。据此,林师认为,中医防治恶性肿瘤占有先天的疗效上的优势,又在配伍上拥有现代医学所没有的高度系统化的理论基础,只是药物成分之间的关系还太复杂。所以,在一定程度上讲,利用现代医学研究手段和中药浑然天成的系统思想,以及既有的中药体系来指导中药有效成分的配伍研究,是中医药防治恶性肿瘤应该尝试的一个路线。在此过程中,中药配伍理论有可能得以在现代科学的层面上实现新的系统化,不完善的部分得以进一步完善,无法解释甚至错误的部分也有机会得以扬弃,至少暂时封存。
3 中药有效成分合理配伍防治肿瘤的实施路径
林师认为,这一过程必定要经历以下3个步骤：单味中药有效部位及各有效部位所作用的各个靶点的明确→中药复方的有效部位及其作用靶点的明确→配伍理论下的中药有效成分的整合模式的形成。她认为,目前中药防治恶性肿瘤的研究还只停留在第一阶段,即单味中药有效部位及各有效部位所作用的各个靶点的研究,而第二、三阶段可以根据需要相互调换位置,如在研发新药时就可以参照配伍理论进行中药有效成分的整合,以求达到突出的临床疗效；而在进行配伍理论研究以及复方的药理机制研究时,就可以进行前述第二阶段的研究,既可以丰富中医理论,又可以为最终达到第三阶段而积累素材。所以,林师在数十年的实验研究中,开展了大量的中药有效部位作用机制的研究。如人参皂苷rg3对荷瘤小鼠肠黏膜免疫的影响[1]；川芎嗪、苦参碱对肿瘤细胞与内皮细胞粘附及粘附因子的表达、内皮细胞通透性表达的影响[2]；小檗碱对人胃癌细胞增殖、细胞周期及cd44v6表达的影响[3]等。并进行了一些中药有效成分配伍后治疗肿瘤的研究,如以黄芪、苦参、川芎为主组成的复方提取物金安粉针剂对小鼠lewis肺癌细胞的诱导凋亡作用的研究[4]；中药复方肺瘤平膏有效成分对树突状细胞功能影响[5]等。林师认为,将来发展的结果将是依据药性理论,把成百上千种核心的治疗肿瘤中药的有效成分与细胞内的组学(基因组学、蛋白质组学、代谢组学)响应而规律地对应起来,既符合中医的配伍理论,又符合现代医学病理、药理理论,而且还可以清晰明白地鉴别历代传承下来的中药配伍理论中科学与不科学的成分。而目前所要进行的工作是,一方面要进行大量原始数据的累积,明确有效的单味中药和复方中药的有效成分在防治恶性肿瘤时对肿瘤本身及人体组织器官各个层面的干预和影响。很显然,谁先拥有上述这些数据,谁就掌握了针对恶性肿瘤的配伍药物设计的主动权。另一方面,要大胆地进行中医配伍理论指导下的中药有效成分的整合研究,其原因在于中药在防治肿瘤方面有几千年的实践经验,其理论框架的相当部分是靠得住的(只是还无法与现代医学直接对话),这就为依据中药理论抢先直接进行有效成分的配伍使用奠定了部分基础,在此过程中,中药理论还有可能得以在现代科学的层面上实现新的系统化,也有利于研发具有良好临床疗效的新药物。
4 中药有效成分合理配伍防治肿瘤的具体方法
林师认为,要实现中药有效成分合理配伍防治肿瘤这一目标,在具体采用的研究方法上也应该有所选择。①应明确中药有效部位的作用机制,最好能找到与疾病相关的分子靶点。应当认识到,传统药理学方法对诠释中药复方的作用有一定的局限性,中药复方已经过人体多年的试验,它的原创点在于揭示它对疾病治疗和复方的机理,而不是其他。如在人参皂苷rg3的生物利用度被质疑时,有人研究发现,在胃肠道及循环系统,人参皂苷rg3可以转化成人参皂苷rh2,后者再转化成苷元ppd,由ppd起主要的抗肿瘤作用等。②重点应考察中药复方有效成分对体内分子网络的干扰作用。复方的优势在于具有西药所没有的网络调节优势,其有效成分在多靶点、多部位对于失调的机体调节系统进行调节和平衡；在其作用机制的研究方面,必须着重研究其对相关网络系统的各个靶点的调节作用,及整合到一起后的整体效应。如此,就能做到继承不泥古,发扬不离宗,这也不失为对经典方实施二次开发的一个途径。③采用血清分子药理学的方法,首先从细胞、分子和基因水平诠释中药的作用；当然,相关的整体动物疾病模型可作为进一步评价的手段之一,但监测指标应与体外实验结果相关,而不是恪守经典药效学试验的监测指标,同时为指导临床研究打下较好的基础。
5 展望
目前,中医药防治恶性肿瘤的临床用药规律是“辨病与辨证相结合”,即临证时先根据患者的临床表现进行辨证,然后“法随证立、方从法出”而进行“遣方用药”,再根据现代药理研究加入有抑制肿瘤或调节机体免疫作用的中药。林师认为,这种临床用药模式是中医药防治肿瘤的基础研究发展到现阶段的体现。然而从另一个层面上讲,这种大复方、大剂量、大包围的临床用药习惯,从某种程度上说是对中药资源的浪费。由于内在机制不明晰,在同一个复方中,有可能有很多相同的有效部位及对某一个作用靶点的重复作用,而大量的其他有效成分也许并没有发挥作用甚至起到不利于疾病控制的作用。所以,林师指出,未来中医药作用方式的理想状态应该是中药有效部位的合理配伍与现代医学疾病明确的靶位之间的一对一的明朗关系,既能最大限度地利用自然资源,又能从根本上解决中医传统用药中不规范、不合理的方面,而在这一进程中,中医药对恶性肿瘤的防治无疑应该也是必须走在最前列的。所以,作为中西医结合肿瘤基础研究者,应以“中药有效成分的合理配伍”研究作为终极的目标,踏实、客观地进行如前所述的各种相关研究。当数据、信息、资料累积到一定程度,就会产生由量变到质变的飞跃,也许真正可以做到中医防治肿瘤作用机制的“黑箱”到“灰箱”甚至“白箱”的转变。
【参考文献】
[1] 吴 皓,林洪生.人参皂甙rg3对荷瘤及环磷酰胺化疗小鼠黏膜免疫力影响[j].中国肿瘤,2006,15(6)：369－371.
[2] 林洪生,李树奇.三参冲剂对肺癌转移中内皮细胞及粘附因子的影响[j].中国肿瘤,1999,8(12)：574－576.
[3] 娄金丽,邱全瑛,林洪生.小檗碱对人胃癌细胞增殖、细胞周期及cd44v6表达的影响[j].中国免疫学杂志,2004,20(4)：315－317.
[4] 周彩虹,林洪生.中药金安粉针剂对小鼠lewis肺癌的抑制作用及其机制探讨[j].中国病理生理杂志,2003,19(5)：672－675.
[5] 郑宏刚,朴炳奎,林洪生.中药复方肺瘤平膏对树突状细胞功能影响的拆方研究[j].北京中医药大学学报,2007,30(8)：525－549.
