【关键词】 溃疡性结肠炎；机理研究；中医疗法；综述
溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,uc)由于治愈难度大,复发率较高,并与结肠癌存在一定的关系,已被世界卫生组织列为现代难治病之一,受到医学界的普遍重视。近年来,中医药治疗本病取得了一定的进展,对其疗效机制也有大量的研究,现综述如下。
1 自由基损伤
研究表明,uc与氧自由基(ofr)损伤及免疫功能紊乱有密切的关系,肠黏膜清除ofr能力低下,为ofr堆积致肠黏膜损伤的重要机制之一。脂质过氧化反应代谢产物丙二醛(mda)是ofr触发细胞膜上的不饱和脂肪酸发生脂质过氧化反应的产物,其含量反映了组织中过氧化损伤程度。季氏等[1]发现,肠安宁能显著提高免疫法uc大鼠的超氧化物歧化酶(sod)水平,减轻结肠组织损伤。杨氏等[2]在三硝基苯磺酸(tnbs)法大鼠uc模型的基础上继续建立相当于uc活动期的胃肠湿热型模型,观察热瘀散的作用。结果表明,热瘀散组及柳氮磺胺吡啶(sasp)组血清及肠组织sod活性升高,损伤指数、mda含量及白细胞介素6(il-6)水平下降。
2 抗炎与免疫
uc发病的免疫学机制,以免疫调节异常导致组织损伤持续放大学说最受关注。本病的发生可能是由始发以及持续存在的抗原刺激因素引起肠道黏膜免疫活性细胞刺激(包括中性粒细胞、巨噬细胞、nk细胞、肥大细胞、t及b淋巴细胞等),促炎与抗炎因子平衡被破坏,引起和放大黏膜的炎症,形成肉眼和镜下uc病理变化。WWw.11665.Com髓过氧化物酶(mpo)反映结肠炎症组织的中性粒细胞浸润程度,王氏等[3]发现,云母可以显著减少冰醋酸uc大鼠结肠组织mpo的活性,减轻黏膜损害,降低炎症指数。陈氏等[4]用健脾灵治疗免疫法uc大鼠,血清抗大肠抗体和igg的滴度均明显降低,而胸腺、脾脏等免疫器官的重量增加。
细胞因子在uc发病中的作用已得到公认,肿瘤坏死因子α (tnf-α)是目前已知的与炎症性肠病(ibd)发病关系最为密切的细胞因子。tnf-α主要通过使中性粒细胞聚集、上调凝血酶原效应等参与uc的发病,在ibd患者的血、粪便和肠组织中水平均有所增加。细胞因子的调控与核因子-κb(nf-κb)的活化关系密切,nf-κb广泛存在于各种组织中,能与许多细胞基因的启动子和增强子中的κb转录序列位发生特异性结合,参与包括ibd在内的多种炎症性疾病的发病,有显著的促炎活性。uc患者核内nf-κb dna结合活性明显升高,对ibd起主要致病作用的细胞因子,如tnf-α、il-1β、il-6、il-8等的转录水平由nf-κb调控,uc患者的nf-κb已被活化并进入核内,具有很强的与基因κb位点相结合的能力,是细胞因子转录及释放的前提和关键,而且绝大多数细胞因子基因启动子或增强子部位均有nf-κb结合位点,因此,活化入核的nf-κb即可与之结合并促进这些细胞因子的转录,导致炎症反应的持续化。陈氏等[5]发现,丹参素可显著降低tnbs法uc大鼠tnf-α和il-1β的水平。丁氏[6]报道,黄芩汤可使tnbs法uc大鼠il-1β含量降低,il-4含量升高,炎症损伤程度明显减轻。杜氏等[7]发现,溃结灵有降低tnbs法uc大鼠血清tnf-α的含量和结肠组织中nf-κb p65阳性细胞表达的作用。周氏等[8]发现,雷公藤多甙栓可以降低2,4-二硝基氯苯(dncb)法uc大鼠血清中tnf-α和il-8的含量。
中性粒细胞(pmn)在uc炎症性损伤中起十分重要的作用。有研究发现,uc患者pmn凋亡延迟,活动期患者外周血pmn凋亡率明显低于健康人,病情越严重pmn凋亡率越低；在体外,中度活动期uc患者pmn产生o2-和no也高于健康人,提示uc患者外周血pmn不仅凋亡延迟,而且活性增高,因此,适度调节pmn功能是治疗uc的有效途径。丹参具有活血祛瘀、安神除烦、凉血消痈功效。研究发现,其能降低pmn粘附分子cd11a/cd18、cd11b/cd18表达,抑制pmn与内皮细胞粘附,其有效成分丹参酮ⅱa直接作用于pmn,能抑制pmn呼吸爆发,减少氧自由基的产生,并对人白细胞的游走趋化有明显抑制作用,其抑制作用呈明显的剂量依赖和直线相关性[9]。李氏等[10]发现,体外实验中,丹参可促进uc患者外周血pmn凋亡,呈剂量依赖性,并明显抑制体外培养的pmn释放o2-和合成no,提示对uc患者pmn凋亡及产生活性介质有调节作用。王氏等[11]发现,给予大黄多糖的tnbs法uc小鼠结肠上皮细胞凋亡较低,而pmn凋亡率明显增高,小鼠结肠上皮天冬蛋白酶3(caspase3)、细胞膜受体蛋白(fas)、细胞膜受体蛋白配体(fasl)蛋白表达量也显著低于模型组。认为大黄多糖通过降低caspase3表达,抑制fas/fasl途径引起的结肠上皮细胞的凋亡,同时增加pmn凋亡率,减轻肠道局部免疫反应。舒氏等[12]研究发现,黄连总碱能明显抑制葡聚糖硫酸钠(dss)致免疫损伤uc小鼠的细胞间粘附分子-1(icam-1)表达和nf-κb p65激活,对乙酸诱发的ibd小鼠给予抗icam-1抗体,显示小鼠肠上皮细胞破坏程度减轻。明氏等[13]发现,乌梅丸可升高免疫法uc大鼠的淋巴细胞转化率,降低结肠黏膜中no的水平,起到调节免疫功能和保护结肠黏膜的作用。
3 血液流变学
uc患者常伴有血液高凝状态,易合并血栓形成,黏膜活检发现血栓栓塞的发生率高达39%,且随炎症活动加重而增加,可能是血小板活化及其衍生的血栓素a(txa)使血小板聚集,促使血栓形成,阻塞肠黏膜微循环,造成黏膜缺氧损伤,这为临床活血化瘀治疗提供了依据。黄氏等[14]发现,丹参注射液可改善uc患者高凝状态,明显降低d-二聚体,阻断肠黏膜微血栓形成,提高了临床疗效。宫氏等[15]自拟清热祛瘀方治疗uc 36例,临床总有效率94.4%,治愈率为69.4%,治疗后的血液流变学、甲皱微循环、血栓素b2(txb2)等较治疗前明显改善。贺氏等[16]发现,丹参可预防dss结肠炎小鼠微血栓形成和抑制结肠炎症。
txb2和6-酮-前列腺素f1α(6-keto-pgf1α)分别为血栓素a2(txa2)和前列腺素pgi2的稳定代谢物,txa2由血小板释放,是很强的缩血管物质,可促进血小板粘附、聚集,导致血栓的形成；pgi2由血管内皮细胞分泌,有舒张血管、抑制血小板聚集功能,能抑制血栓的形成,正常情况下两者处于动态平衡。周氏等[17]发现,云南白药治疗的uc患者血浆txb2明显下降。郭氏等[18]发现,tnbs/乙醇法外加束缚因素复制uc肝郁模型的大鼠,血浆txb2升高、6-keto-pgf1α降低、txb2/6-keto-pgf1α比值升高,经加味四逆散治疗,txb2、6-keto-pgf1α、txb2/6-keto-pgf1α比值均向正常组不同程度回归。
4 结肠上皮细胞凋亡
uc活动期肠腔上皮细胞凋亡加速,病变处及邻近的非病变处隐窝上皮细胞凋亡也增加,使上皮细胞构成的黏膜屏障破坏,导致结肠黏膜的损伤和溃疡。肠上皮细胞的凋亡加速和炎性细胞的凋亡减慢都是炎症持续的主要原因。结肠上皮的细胞凋亡涉及到fas/fasl介导途径和bcl-2/bax及细胞因子介导途径。fas和fasl分别为细胞膜ⅰ型和ⅱ型糖蛋白,fas的功能为受体功能,当其与天然配体fasl结合后即发出凋亡信号,导致表达fas的细胞发生凋亡。正常情况下,结肠黏膜固有层淋巴细胞通过fas/fasl系统诱导淋巴细胞凋亡,达到下调肠道免疫反应的作用。uc患者淋巴细胞凋亡延迟,使得肠道炎症反应持续,加之肠黏膜通透性增加,肠腔内大量抗原摄入并反复刺激,使得肠免疫系统过度反应和错误识别,最终激活巨噬细胞和淋巴细胞,一系列的细胞因子和炎性介质激活释放,导致机体细胞和体液免疫反应,免疫反应级联放大,造成组织损伤。实验表明,三七、青黛能明显抑制免疫致炎细胞的趋化和激活,与阻断fas/fasl凋亡途径相协同,发挥抗炎作用[19]。清肠栓也可能通过促使结肠黏膜固有层fasl与fas同步表达,达到诱导结肠黏膜固有层淋巴细胞凋亡的目的,从而缓解病情[20]。bcl-2蛋白是细胞凋亡抑制基因,bax是凋亡诱导基因,bcl-2/bax的比率可以调节细胞凋亡的速率。大蒜素可减少bcl-2蛋白的表达而加快肠黏膜固有层淋巴细胞的凋亡,有预防和治疗uc的作用[21]。
5 肠道菌群和病理改变
李氏等[22]利用苦寒泻下中药番泻叶灌服大鼠,使其产生脾虚症状,再用冰乙酸法复制uc病理模型,在造模过程中,鼠的肠道菌群发生明显改变,尤其是以致病性肠球菌与肠杆菌增加和益生菌双歧杆菌减少为特征,经健脾益肠汤治疗,可扶植肠道优势菌群,缓解uc的症状。葛根芩连汤是治疗急性腹泻的经典方剂,朱氏等[23]用乙酸致大鼠急性uc模型和番泻叶脾虚uc模型,发现该方能降低乙酸引起小鼠毛细血管通透性的增高,抑制急性炎症反应,减轻组织损伤,可抑制小鼠uc并明显改善乙酸uc大鼠模型的体征及病理变化,灌肠给药疗效优于灌胃给药,灌肠使药物直达病所,并使病变局部药物浓度大大提高。
6 问题与展望
中医治疗uc疗效肯定,不良反应少,充分体现了中医药治疗的优势。迄今,多方面的研究对中药的疗效机制有了一定的认识。但仍存在很多问题,如机理研究大都是动物实验,其病理模型与人体的实际情况有相当差距；虽然已有学者探索脾虚、肝郁等动物模型,但尚不能反映出中医证候规律特点。有待于从更深的层次来深入研究中药的治疗机制。
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