【摘要】 目的 研究慢性心力衰竭与系统性炎症反应。方法 通过研究chf循环中炎症介质的水平，炎症反应的来源，炎症反应的发生机制，炎症反应的结果，总结抗炎治疗在chf中的作用。
【关键词】 慢性心力衰竭 系统性炎症
慢性心力衰竭(chronic heart failure，chf)患者循环中炎性细胞因子明显升高，证实其体内存在着系统性炎症反应。除心肌细胞外，白细胞、血小板、组织巨噬细胞、内皮细胞等其他组织细胞促成这一炎症反应，其不但引起心肌损害，导致chf的发生和发展，并且造成其他组织器官功能障碍，从而导致恶病质、贫血、内皮障碍等chf心脏外方面的改变。
一、chf循环中炎症介质的水平
已经证实chf循环中炎症细胞因子，如肿瘤坏死因子仅(tumor necrosis factor α， tnf-α)、白介素1p(interleukin，il-1α)、白介素(il-6)以及化学因子，如单核细胞趋化肽-1(monocyte chemoattractant peptide，mcp-1)、白介素8(il-8)、巨噬细胞炎症蛋白-1α(macrophage inflammatory protein，mip-1α)等升高，在chf发生发展过程中起到重要作用，而抗炎性细胞因子如白介素10(il-10)无相应升高，因此产生炎症反应的净效应。wWw.11665.com白介素10能够抑制白介素1β和白介素6基因表达，在chf免疫功能调节中起着重要作用。循环炎性细胞因子和化学因子水平与心功能nyha分级和左室射血分数(lvef)显著相关，并与患者预后相关。solvd研究中，血浆tnf-α<6.5pg/ ml的患者较tnf-α>6.5pg/ml的患者预后好。
二、炎症反应的来源
(一)心肌组织
chf升高的炎症细胞因子反应不同组织和细胞的免疫激活和释放。心肌组织是重要来源。黏附分子(adhesion molecules)、tnf-α和il-6相关的细胞因子等在衰竭心肌表达增强，而炎性细胞因子的释放并非与心肌细胞的坏死或凋亡相关，在心肌缺血或急、慢性室壁牵张作用下心肌细胞合成和分泌炎性细胞因子。不只是心肌细胞，内皮细胞和成纤维细胞等也可产生和释放炎性细胞因子。心肌局部产生的炎症因子不但以自分泌或旁分泌方式发挥作用，还进入循环发挥“内分泌”样作用。
(二)循环中白细胞
chf患者由于组织低灌注导致外周血单核细胞(如t细胞，b细胞，nk细胞和单核细胞)炎性细胞因子的表达和释放增加。研究表明单核细胞促进chf系统性炎症反应，而最近研究表明t细胞可能是炎性细胞因子更重要的来源。
(三)血小板
激活的血小板产生和释放炎症介质，导致邻近白细胞和内皮细胞的炎症应答，后者释放的炎症介质可反过来再作用于血小板使其激活，从而形成血小板介导的炎症反应环在chf时发挥作用。
(四)内皮细胞
chf内皮细胞的激活可能继发于氧化应激和炎症反应，而内皮细胞不适当的激活反过来增强炎症介质的表达，如化学因子il-8、mcp-1、黏附分子和环氧化酶2(cox2)，进而促进白细胞.内皮细胞问的相互作用和系统性炎症反应。
(五)肺脏、肝脏和组织巨噬细胞
由于多个器官参与chf，其他心脏外器官也可能成为炎症因子的来源。肺脏是 chf病理过程和症状的中心器官，临床和基础实验发现chf时肺脏il-6和mcp-1等细胞因子表达增强，肺血管内皮细胞亦可能是炎症介质的重要来源之一。aker等起搏诱发兔心衰的实验中发现肝脏释放tnf-α增加。虽然单核细胞已被证实是炎症因子的重要来源，肺脏和肝脏中的组织巨噬细胞可能更重要。另外，其他一些器官如中枢神经系统的上丘脑也可能产生炎症因子。但是，不管炎症介质的来源如何，炎症反应状态与引起chf的原发疾病无关，表明炎症反应是chf中普遍存在病理特征。
三、炎症反应的发生机制
虽然已明确chf时存在持续的系统性炎症反应，但引起炎症反应的原因尚不清楚，可能存在以下机制。
(一)血流动力学改变和氧化应激
首先，心室前、后负荷加重和剪切力能诱导细胞因子表达。其次，缺血和缺氧可能诱导某些炎症因子的产生。最后，氧化低密度脂蛋白胆固醇增加内皮细胞和心肌细胞细胞因子的表达，这在冠心病心衰时尤为重要。
(二)toll样受体(toll-like receptors，tlrs)
tlrs为模式识别受体，是对各种微生物起始免疫反应的重要成分。刺激tlrs后开始一系列复杂的免疫应答，包括产生细胞因子和化学因子以及免疫细胞问的相互作用等。最近发现tlrs也参与chf时的炎症反应。急性心肌梗死后心力衰竭时心肌细胞 tlr4被激活，更广泛tlrs的激活可能参与扩张型心肌病(idcm)时感染、组织损伤和自身免疫间的相互作用。并且，血管内皮细胞受到炎性细胞因子刺激后表达高水平 tlr2和tlr4，表明tlrs参与chf时内皮细胞相关的炎症反应。重要的是，不仅微生物能刺激tlrs，损伤或应激细胞释放的成分(如热休克蛋白和ros)同样能激活 tlrs，因此，不论是感染还是非感染因素参与，tlrs均能够促进chf的炎症反应。
(三)微生物抗原
自身免疫和各种微生物在扩张型心肌病的发病中起到重要作用，这些作用同样在 chf时导致持续的炎症反应状态。某些微生物的感染(如肺炎衣原体和巨细胞病毒)可能参与动脉粥样硬化的发病机制，而微生物抗原可介导心肌细胞损伤，微生物抗原的刺激造成细胞因子的活化与释放。然而，尚无证据表明chf炎症反应与某一特定病原微生物相关，任何反复的病原学感染都会促成或增强系统性炎症反应。
(四)内毒素假说
chf水肿时内毒素可从消化道漏出，触发免疫炎症反应，而利尿消肿治疗可降低内毒素水平。假如内毒素是chf中炎症反应的主要机制，将首先激活单核细胞。然而发现chf时单核细胞仅表现轻度的激活和细胞因子表达，这与内毒素假说相悖，但这可能反映了单核细胞的脱敏状态。kupffer细胞在败血症炎症反应中起重要作用，在chf时与内毒素假说高度相关。kupffer细胞既对lps起清除和解毒作用，又对lps应答产生炎症介质。
四、炎症反应的结果
炎性细胞因子tnfα、il-1和mcp-1等可直接刺激心肌细胞引起肥大，并通过基因调节，使基质金属蛋白酶含量增加，进而加快降解心肌细胞外基质的胶原蛋白致心室重塑，心肌细胞肥大、凋亡和纤维化，进而导致chf。但是炎症反应还可导致其他组织器官的损害，形成chf综合征其他方面的表现。
(一)内皮功能异常
不但导致心肌功能受损，并可减少其他器官灌注，使运动耐量减低和肝功能异常等。炎性细胞因子可通过几种途径损害内皮功能：首先，增强内皮细胞表达黏附分子和炎性细胞因子，这可再增强血管壁的炎症反应，其次，改变内源性血管舒张因子和血管收缩因子间的平衡，导致血管收缩；再次，tnfα超家族直接造成内皮细胞凋亡；最后，刺激产生活性氧(ros)，激活系列氧化还原信号途径，造成内皮损伤。
(二)心源性恶病质
chf时存在多脏器受累，包括心脏、胃肠道、肾脏和骨骼肌系统，导致食欲减低、体重下降、肌肉和脂肪减少、肝脏糖脂代谢异常，肌肉与其他脏器进行性消瘦与萎缩是心源性恶病质的标志。恶病质是多种细胞因子、神经肽、应激激素和代谢中间产物间相互作用的结果。tnfα曾被称为恶病质素，因此炎症反应在心源性恶病质的发病机制中起的关键作用不言而喻。tnfet、il-1和il-6参与蛋白水解、脂代谢异常、肌肉萎缩、肌细胞凋亡和体重减轻。tnfα增加血浆瘦素(1eptin)水平，导致食欲下降和静息能量消耗增加。恶液质的消耗累及多种组织成分，不但与神经激素异常有关，还与异常的炎症反应相关。
(三)贫血
chf时经常发生贫血，促进chf进展和活动耐量受损和疲劳等临床症状。贫血是 chf不良预后独立的预测因子。许多可能的原因导致贫血，如骨髓抑制，肠道铁摄取减少，血液稀释，炎性细胞因子通过多种途径参与上述作用。已发现tnfα、il-1和 il-6等能够干扰肾脏红细胞生成素的产生，并干扰红细胞生成素的活性，导致epo抵抗，而且可能通过促使起源祖细胞凋亡等途径直接抑制骨髓红细胞生成。另外，炎性因子尤其是il-6诱导肝细胞产生抗菌多肽(hepcidin)抑制巨噬细胞的铁释放和肠道铁吸收，导致铁缺乏，使贫血发生。
(四)炎症与神经激素的相互作用
近来发现raas和交感系统的激活可以促进chf时炎症反应的发生。动物实验发现血管紧张素ⅱ(atⅱ)通过ros和nf-kb等途径激活白细胞，生成黏附分子、化学因子和炎性细胞因子作用于内皮细胞。醛固酮活化淋巴细胞、单核细胞和内皮细胞，释放黏附分子和化学因子，而螺内酯在体外研究中对pbmc具有抗炎作用，表明醛固酮对 pbmc可能具有直接的致炎作用。多种白细胞亚群和单核细胞表达β受体，激动β受体可使这些细胞表达细胞因子，可能继发于细胞内升高的camp。因此，chf时异常激活的raas和β肾上腺素系统促进了系统性炎症反应，炎症反应和神经激素系统协同作用，促进chf的发生和发展；拮抗raas和β肾上腺素系统治疗可能具有一定的抗炎作用。虽然证实ace抑制剂、醛固酮拮抗剂和β受体阻断剂在体外研究中具有抗炎作用，然而并没有明确它们是如何发挥作用的。大剂量依那普利明显降低il-6活性，减少室间隔厚度，但ace抑制剂对其他炎症因子影响甚微。心衰动物模型中醛固酮拮抗剂螺内酯具有抗炎作用，但至今尚无资料表明在心衰患者具有这样作用。
参 考 文 献
[1] 杨新春,那开宪,陈瑾.心力衰竭临床与实践 人民卫生出版社.
