【关键词】  他汀类药物 临床应用
        自1976年全球第一个他汀类药物美伐他汀获美国fda批准上市以来，因其高效、安全、半衰期长，被作为降血脂药物的首选药物。源于肝的胆固醇是形成血胆固醇的主要原因，而非肝细胞中肝胆固醇的产生是正常细胞功能所必需的，他汀类药物的主要作用部位是肝脏。随着临床研究的深入，其应用范围不断扩大，现将近几年临床应用新进展作一简单介绍。
        1 降血脂作用
        hmg-coa还原酶是胆固醇（ch）合成酶系中的限速酶，他汀类药物通过对其的抑制作用使胆固醇合成减少，血浆和组织细胞内胆固醇浓度均降低，促进逍度依赖的低密度脂蛋白（ldl）受体活性提高，加速ldl的分解代谢，减少极低密度脂蛋白（vldl）生成，高密度脂蛋白（hdl）浓度升高。临床研究发现[1]，他汀类药物可使ch下降18%-25%，ldl-c下降25%-35%，tg下降10%-15%，hdl-c浓度上升5%-8%。
        2 抗动脉粥样硬化
        内皮功能紊乱不仅触发早期动脉粥样硬化，而且在动脉粥样硬化斑块的发展中发挥重要作用。Www.11665.CoM他汀类药物可对血管理体制内皮—氧化氮合成酶直接作用。他汀类药物可对血管内的舒张功能，还能降低血小板和白细胞对内皮细胞的粘附性，对内皮有保护作用。他汀类药物迅速改善内皮功能的作用不仅见于血脂异常的冠心病患者，也见于血脂正常的冠心病患者。他汀类药物还可以参与影响粥样硬化的发生、发展，该作用是抑制类异戊二烯代谢产物的形成而发挥作用[2]。
        3 稳定冠状动脉粥样硬化斑块
        脂质的沉积，巨噬细胞、淋巴细胞浸润增多，胶原纤维和平滑肌细胞减少，基质金属蛋白酶（mmps）增多是冠状动脉粥样硬化班块不稳定的内在特征。他汀类药物可减少巨噬泡沫细胞的大小和指纹面积，减少炎性细胞，抑制泡沫细胞和平滑肌细胞产生的mmps，控制提示炎性反应的c反应蛋白（crp）的沉积，减少易损性斑块破裂，稳定冠状动脉粥样硬化斑块。
        4 抗骨质疏松
        骨形态生成蛋白-2（bmp-2）是一种能促进造骨细胞增生、成熟和生成新骨的生长因子，他汀类药物能刺激bmp-2。它还能通过抑制类异戊二酸的合成， 妨碍细胞内一些关键蛋白（如谷氨酰胺转肽酶，ctp酶）的异戊二烯化，从而抑制破骨细胞活动，达到抗骨质疏松作用。一些回顾性临床研究也表明他汀类药物能增强骨质密度，降低骨折发生率。meierr等研究了他汀类药物对老年人骨折的影响。91611例50岁以上老年人服用他汀类药物进行降脂治疗的研究，结果显示，使用他汀类药物的骨折发生显著减少[3]。 

        5 肾保护作用
        他汀类药物不仅有依赖降胆固醇的肾保护作用（即纠正了因脂质代谢异常而引发的慢性肾损害），同时兼具抗细胞增殖、抗炎症、多疫抑制等作用，减轻肾损害的程度，从而保护肾功能。
        细胞生长依赖甲羟戊酸及其衍生物（如fpp和ggpp），他汀类药物通过抑制甲羟戊酸代谢途径中间产物（特别是非甾醇类异戊二烯）的合成，通过细胞内信号传导途径抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡，抑制细胞外基质合成和分泌以及促进降解[4]。具体表现为：①抑制蛋白质异戊烯化，一些对细胞生长具重要 调节作用的蛋白质（如ras、rho蛋白）须经异戊烯化修饰后才能与膜结合并发挥作用；②抑制甲羟戊酸生成，使磷酰多萜醇合成受阻，从而抑制生长因子和受体的n糖基化，阻碍二者结合，抑制细胞生长；③抑制血管活性物质生成，通过抑制ace活性使促增生物质血管紧张素h生成减少和抑制增生物质缓激肽增加而产生抑制细胞增殖的作用；④还能使抑制细胞增殖物质no的生成增加而产生抑制细胞增殖的作用。

        6 不良反应
        6.1 横纹肌溶解症 他汀类药物上市以后，患者服用副作用较轻，耐受性较好，较严重的不良反应为导致横纹肌溶解症。主要诊断依据为肌痛、疲乏无力，血清ck升高到正常高限的10倍以上，血清alt升高到正常高限的3倍以上。他汀类药物所致的横纹肌溶解症可能由于甲羟戊酸盐缺乏，因而细胞合成辅酶q10发生障碍，能量产生受抑制，导致细胞能量耗竭最终死亡。与有人认为可能与法呢醇等合成减少有关。特别是与酮康唑、环孢菌素a、左旋甲状腺素、吉非罗齐、红霉素等合用时易发生。
        6.2 肝毒性 所有他汀类药物都产生肝毒性，其发生率约为1%，且呈剂量依赖性。
        6.3 消化系统会出现恶心、呕吐、腹泻、消化不良等不良反应。
        6.4 神经系统不良反应，多表现为眩晕。 
        6.5 过敏反应 血管神经性水肿、狼疮样综合征、关节炎、荨麻疹、光敏感性等过敏反应罕见。
        7 应用中的注意事项
        他汀类药物是相当安全的，长期服用已有丰富的经验，但为慎重起见，长期服用本类药的患者，仍必须定期询问有无肌肉方面的症状，同时必须定期复查ck及alt水平，一旦出现严重不良反应须及时停药及做相应处理，与其他药物联合应用时应特别谨慎，警惕横纹肌溶解症的发生。任何药物都存在不良反应，从而使其临床应用受到限制。自拜斯亭事件后，国内外心血管病专家多次举行会议，取得了共识:虽然横纹肌溶解症是他汀类药物罕见的严重不良反应，但其仍可作为治疗血脂异常，减少心脑血管病事件，降低冠心病病死率和总病死率的首选药物。
参 考 文 献 
[1]钱熙国，他汀类药物临床验证总结.国外医学:内科分册,2000,27(7)277-281.
[2]李凝旭,李庚山,李建军,他汀类药物调脂外的抗动脉粥样硬化作用机制.中国动脉硬化杂志,2002,10(3):268-270.
[3]meier gr,schlienger rgkraenzlin me,et al.hmg coa re-ductase inliib itors and the risk of fractures .jama.2000,283(24):3205.
[4]陈璐,童荣生,他汀类药物非降脂作用及临床应用展望.西部医学,2004,04:80-82.