【摘要】 本文综述治疗青光眼的前列腺素类药物的作用机制、临床疗效、不良反应，以期为临床用药提供参考。
【关键词】 前列腺素类药物；青光眼
青光眼是指眼压升高的一种眼病，具有病理性高眼压，足以引起视盘凹降、视神经萎缩和视野缺损及视力障碍，是一种常见的致盲病。据估计，全世界大约有7000万青光眼病人，其中10%病人因此而失明。目前，青光眼药物治疗主要以五类降眼压药为主：β受体阻断药、α受体激动药、碳酸酐酶抑制药、前列腺素类药物、拟胆碱能药。本文主要介绍临床治疗青光眼的一线药物前列腺素类药物的作用机制、临床疗效、不良反应。
1 拉坦前列腺素(latanoprost)
拉坦前列腺素1996年11月首次在美国上市，是第一个被fda批准的抗青光眼的前列腺素类药物。本品为选择性前列腺素f2α（pgf2α）受体激动药，降眼压机制是增加葡萄膜巩膜途径房水流出从而降低眼压。
一项16周、40名患者参与的前瞻性、随机单盲、交叉临床研究中，比较了1日1次0.005%拉坦前列腺素滴眼液与1日1次0.03%贝美前列腺素滴眼液的有效性与安全性，结果表明两者都明显降低青光眼病人眼压，降眼压效果无差别且不良反应发生率也无差别[1]。WWw.11665.COM其他临床研究也证实0.005%拉坦前列腺素与0.03%贝美前列腺素、0.004%曲伏前列腺素等前列腺素类药物的降眼压效果基本相同[2]。但是拉坦前列腺素降眼压效果明显优于噻吗洛尔、卡替洛尔、尼普洛尔、倍他洛尔等β受体阻断药[3]。此外，对于乌诺前列酮已降低眼压的正常眼压性青光眼，拉坦前列腺素仍然可以显著眼压，并且阻止视神经和视野损害[4]。
有趣的是，为期6周，27名正常眼压性青光眼患者参与的临床研究表明，0.005%拉坦前列腺素（1日1次）降眼压效果比0.5%噻吗洛尔-2%多佐胺（1日2次）差（16.7±1.7mmhg vs 15.4±1.9mmhg）[5]。但为期6个月、120名原发性开角型青光眼病人参与临床研究却表明0.005%拉坦前列腺素（1天1次）与0.5%噻吗洛尔（1天2次）-2%多佐胺（1天3次）效果一样[6]。造成此差别的原因仍不清楚。
联合用药方面，一项12周、54名患者参与的前瞻性、随机单盲、交叉临床试验中，0.005%拉坦前列腺素-0.05%噻吗洛尔复方滴眼液降眼压效果与0.03%贝美前列腺素-0.05%噻吗洛尔复方滴眼液疗效基本相同，两者的常见不良反应都是结膜充血[7]。
拉坦前列腺素造成严重药物不良反应与常规治疗基本相同，分别为0.43%（17/3936）和0.47%（9/1918），因此拉坦前列腺素可以作为治疗青光眼或眼高压的长期用药[8]。需注意的由于拉坦前列腺素性质不稳定，所以需冷冻避光保存。
2 曲伏前列腺素(travoprost)
曲伏前列腺素2001年首次出现在美国市场，为高度选择性pgfp受体激动药，降眼压机制也是经葡萄膜巩膜途径增加房水流出从而降低眼压。
0.004%曲伏前列腺素滴眼液，1日1次，有效降低正常眼压性青光眼病人眼压[9]。同样在为期3个月，1133名青光眼或眼高压病人参与的多中心、开放临床试验也证实曲伏前列腺素有效降低眼压，降压平均值达19～30% [10]。
8周随机单盲、平行对照研究中，比较0.004%曲伏前列腺素（n=15）、0.005%拉坦前列腺素（n=16）与0.03%贝美前列腺素（n=17）三者有效性，结果表明三者降低青光眼病人眼压效果基本相同[2]。其他研究也表明曲伏前列腺素降眼压效果与贝美前列腺素、拉坦前列腺素等前列腺素类药物相同，但结膜充血等不良反应则是曲伏前列腺素更易造成[11]。另外一项研究比较了曲伏前列腺素与噻吗洛尔多佐胺的有效性、安全性。1年治疗结果表明，曲伏前列腺素降眼压失败率远远低于噻吗洛尔多佐胺，分别为30.4%、49.4%；失败危险比、治疗费用同样是曲伏前列腺素低于后者[12]。
联合用药方面，多中心、随机双盲临床研究比较了0.004%曲伏前列腺素-0.5%噻吗洛尔滴眼液与0.005%拉坦前列腺素-0.5%噻吗洛尔滴眼液的有效性与安全性。结果前者降眼压效果分别在第2周9 am、第6月9 am、11 am优于后者，且不良反应发生率基本一致，如结膜充血[13]。
与拉坦前列腺素不同的是，曲伏前列腺素性质稳定，所以无需冰冻和避光保存。
3 贝美前列腺素（bimatoprost）
2001年贝美前列腺素首次在美国上市，同样是一个选择性pgf2α受体激动药，降眼压机制主要是增加房水经葡萄膜巩膜和小梁网两条途径的流出从而降低眼压。
曲伏特前列腺素 贝美前列腺素
临床研究表明开角型青光眼病人中，贝美前列腺素降低眼压效果与拉坦前列腺素相当，且都增加视网膜中央动脉血流量[11]。但在剥脱性青光眼病人中，贝美前列腺素降眼压效果则优于拉坦前列腺素[14]。30名患者参与的前瞻性、随机、平行分组临床试验表明，6个月后，贝美前列腺素显著降低眼压，降压效果优于噻吗洛尔，但黄斑厚度与前房炎症等不良反应两者之间无差别[15]。
联合用药方面，36名青光眼患者参与的、前瞻性、随机单盲、单中心临床研究表明1日1次、晚上滴眼的贝美前列腺素噻吗洛尔复方滴眼液明显降低眼压，且优于1日1次、晚上滴眼的拉坦前列腺素噻吗洛尔复方滴眼液（2.8±0.9mmhg vs 2.1±0.6mmhg；p=0.0214），但结膜充血平均得分两者相近（1.25±0.5 vs 1.62±0.69, p= 0.3835）。其他临床研究也证实贝美前列腺素噻吗洛尔复方滴眼液降眼压效果基本与拉坦前列腺素噻吗洛尔复方滴眼液相同，分别为17.7±0.8 mmhg，18.5±0.8mmhg，不同的是不良反应结膜充血发生率是前者明显高于后者[7]。
有趣的是，如果使用前接受病人教育，则患者普遍认为贝美前列腺素效果更优，且更能坚持使用，不管结膜充血等不良反应发生与否[16]。市场上常见为0.03%贝美前列腺素滴眼液，同样由于性质稳定，无需冰冻保存，每天晚上给药1次。
4 乌诺前列酮（unoprostone）
1994年乌诺前列酮首次在日本上市，2000年美国上市，同样为选择性pgf2α受体激动药，降眼压机制也是经葡萄膜巩膜途径增加房水流出从而降低眼压。
研究证实乌诺前列酮降低眼压效果明显差于拉坦前列腺素[17]。49名正常眼压性青光眼和原发性开角型青光眼患者使用乌诺前列酮4年后，眼压从基线14.7 ±4.3 mmhg降低到12.7 ±4.4mmhg，患者视野却没有任何损害[18]。kimura报道乌诺前列酮确实能增加正常眼压性青光眼病人和正常人的视神经乳头微循环，促进血液循环[19]。
联合用药方面：0.15%乌诺前列酮-0.5%噻吗洛尔复方滴眼液能有效降低青光眼病人眼压，效果与0.2%布林佐胺-0.5%噻吗洛尔复方滴眼液相当；但更易引起干眼症、烧灼等不良反应[20]。为期16周，32位病人参与的前瞻性、随机双盲、交叉、多中心临床研究比较了0.15%乌诺前列酮-0.5%噻吗洛尔与2%多佐胺-0.5%噻吗洛尔两种复方滴眼液的有效性与安全性。治疗前，基线眼压24.3 ±3.0 mm hg，治疗后，0.15%乌诺前列酮-0.5%噻吗洛尔组与2%多佐胺-0.5%噻吗洛尔组眼压分别为20.8 ±4.1 mm hg，20.1 ±4.5 mm hg；另外灼烧、刺痛、结膜充血等不良反应两组都比较常见。结果表明0.15%乌诺前列酮-0.5%噻吗洛尔与2%多佐胺-0.5%噻吗洛尔两种复方滴眼液有效性与安全性基本一致[21]。
市场上常见0.15%乌诺前列酮滴眼液，1日2次，但由于降低眼压效果没有其他前列腺素类好，因此需要反复给药，故临床使用较少。
5 tafluprost
0.005%tafluprost作为pgfp受体激动药，降眼压机制为主要为增加葡萄膜巩膜途径房水流出从而降低眼压；部分降眼压作用可能是通过pgfp受体介导前列腺素产生，再通过pgep3受体来增加房水流出从而降低眼压。临床研究证实0.005%tafluprost降低健康人眼压效果明显优于0.005%拉坦前列腺素[22]。
乌诺前列酮 tafluprost
6 布他前列腺素（butaprost）
布他前列腺素 al-6589
布他前列腺素作为一种pgep2受体激动药，主要增加葡萄膜巩膜途径房水流出从而降低眼压，但是否能降低青光眼病人眼压尚未知[23]。
7 al6589
al6598作为pgdp和pgep部分受体激动药，主要通过增加葡萄膜巩膜途径房水流出从而降低眼压，但可增加房水生成[24]。
8 结论
虽然前列腺素类药物是一类安全性与耐受性良好的药物，仅5%患者由于不良反应而停止使用该类药物。全身不良反应一般仅限于头痛和上呼吸道症状。但这类药物的局部不良反应常见，拉坦前列腺素、曲伏前列腺素、贝美前列腺素可分别造成3～15%、35～50%、15～45%患者结膜充血。许多患者中结膜充血还比较轻，仅3%患者因为结膜充血而停止使用曲伏前列腺素和贝美前列腺素。长期使用前列腺素类药物的另外一个常见不良反应是虹膜色素沉着，多见于多颜色虹膜。虹膜颜色改变发生率从1.1～2.3%不等。因此，临床使用前列腺素类药物需要密切注意不良反应。另外，由于前列腺素类药物价格昂贵，长期应用大多数患者经济能力难以承受，因此迫切需要加大前列腺素类药物国产化研究与生产。
【参考文献】
1 quaranta l, pizzolante t, riva i, et al. 24hour intraocular pressure and blood pressure levels with bimatoprost versus latanoprost in patients with normaltension glaucoma[j]. br j ophthalmol, 2008, 92(5): 12271231.
2 yildirim n, sahin a, gultekin s. the effect of latanoprost, bimatoprost, and travoprost on circadian variation of intraocular pressure in patients with openangle glaucoma[j]. j glaucoma, 2008, 17(1):3639.
3 ikeda y, mori k, ishibashi t, et al.effects of switching from topical betablockers to latanoprost on intraocular pressure in patients with normaltension glaucoma[j]. j ocul pharmacol ther, 2008, 24(2):230234.
4 enoki m, saito j, hara m, et al. additional reduction in intraocular pressure achieved with latanoprost in normaltension glaucoma patients previously treated with unoprostone[j]. jpn j ophthalmol, 2006, 50(4):334337.
5 quaranta l, miglior s, floriani i, et al. effects of the timololdorzolamide fixed combination and latanoprost on circadian diastolic ocular perfusion pressure in glaucoma[j]. invest ophthalmol vis sci, 2008, doi: 10.1167/iovs.081744.
6 rismanchian a, eslami f, moeini h, et al. efficacy of the latanoprost versus timolol/dorzolamide combination therapy in patients with primary open angle glaucoma[j]. saudi med j, 2008, 29(3):384387.
7 martinez a，sanchez m. bimatoprost/timolol fixed combination vs latanoprost/timolol fixed combination in openangle glaucoma patients[j]. eye,2008.148.
8 goldberg i, li x, selaru p, et al. a 5year, randomized, openlabel safety study of latanoprost and usual care in patients with openangle glaucoma or ocular hypertension[j]. eur j ophthalmol，2008, 18(3):408416.
9 ang g s, kersey j p, shepstone l, et al. the effect of travoprost on daytime intraocular pressure in normaltension glaucoma: a randomised controlled trial[j]. br j ophthalmol, 2008, 92(8):11291133.
10 chiselita d. evaluation of the role of travoprost 0.004% ophthalmic solution in the management of open angle glaucoma and ocular hypertensive patients[j]. oftalmologia, 2007, 51(2):8186.
11 alagoz g, gurel k, bayer a, et al. a comparative study of bimatoprost and travoprost: effect on intraocular pressure and ocular circulation in newly diagnosed glaucoma patients[j]. ophthalmologica, 2008, 222(2):8895.
12 lafuma a，berdeaux g. costs and effectiveness of travoprost versus a dorzolamide + timolol fixed combination in firstline treatment of glaucoma: analysis conducted on the united kingdom general practitioner research database[j]. curr med res opin, 2007, 23(12):30093016.
13 topouzis f, melamed s, daneshmeyer h, et al. a 1year study to compare the efficacy and safety of oncedaily travoprost 0.004%/timolol 0.5% to oncedaily latanoprost 0.005%/timolol 0.5% in patients with openangle glaucoma or ocular hypertension[j]. eur j ophthalmol, 2007, 17(2):183190.
14 konstas a g, hollo g, irkec m, et al. diurnal iop control with bimatoprost versus latanoprost in exfoliative glaucoma: a crossover, observermasked, threecentre study[j]. br j ophthalmol, 2007, 91(6):757760.
15 martin e, martinezdelacasa j m, garciafeijoo j, et al. a 6month assessment of bimatoprost 0.03% vs timolol maleate 0.5%: hypotensive efficacy, macular thickness and flare in ocularhypertensive and glaucoma patients[j]. eye, 2007, 21(2):164168.
16 trattler w, noecker r j， earl m l. a multicentre evaluation of the effect of patient education on acceptance of hyperaemia associated with bimatoprost therapy for glaucoma or ocular hypertension[j]. adv ther, 2008, 25(3):179189.
17 jampel h d, bacharach j, sheu w, et al. randomized clinical trial of latanoprost and unoprostone in patients with elevated intraocular pressure[j]. am j ophthalmol, 2002, 134(6):863871.
18 saito y, saeki t, sugiyama k.[longterm effects of isopropyl unoprostone monotherapy on intraocular pressure and visual field for normaltension glaucoma and primary openangle glaucoma patients][j]. nippon ganka gakkai zasshi, 2006, 110(9):717722.
19 kimura i, shinoda k, tanino t, et al. effect of topical unoprostone isopropyl on optic nerve head circulation in controls and in normaltension glaucoma patients[j]. jpn j ophthalmol, 2005, 49(4):287293.
20 sharpe e d, henry c j, mundorf t k, et al. brimonidine 0.2% vs unoprostone 0.15% both added to timolol maleate 0.5% given twice daily to patients with primary openangle glaucoma or ocular hypertension[j]. eye, 2005, 19(1):3540.
21 day d g, schacknow p n, wand m, et al. timolol 0.5%/dorzolamide 2% fixed combination vs timolol maleate 0.5% and unoprostone 0.15% given twice daily to patients with primary openangle glaucoma or ocular hypertension[j]. am j ophthalmol, 2003, 135(2):138143.
22 sutton a, gilvarry a, ropo a. a comparative, placebocontrolled study of prostanoid fluoroprostaglandinreceptor agonists tafluprost and latanoprost in healthy males[j]. j ocul pharmacol ther, 2007, 23(4):359365.
23 nilsson s f, drecoll e, lutjendrecoll e, et al.the prostanoid ep2 receptor agonist butaprost increases uveoscleral outflow in the cynomolgus monkey[j]. invest ophthalmol vis sci, 2006, 47(9):40424049.
24 toris c b, zhan g l, feilmeier m r, et al. effects of a prostaglandin dp receptor agonist, al6598, on aqueous humor dynamics in a nonhuman primate model of glaucoma[j]. j ocul pharmacol ther, 2006, 22(2):8692.
