【摘要】 目的：选择一种安全、快捷且不良反应少的终止ep药物治疗的方法。方法：观察组：mtx(按体表面积50 mg／m2计算用量，单次肌注)+ru486(600 mg，早晨空腹顿服，服药后禁食2 h)+外孕逐瘀汤(每日1剂，连服7～10天)。对照组：mtx(用法同观察组)。结果：治愈率、血β-hcg恢复正常时间、包块吸收时间、输卵管通畅率、血液流变学检测等，观察组均明显优于对照组(p<0.01)。结论：早期明确诊断和严格选择应用对象是药物保守治疗ep成功的关键。mtx+ru486单剂量方案配合外孕逐瘀汤治疗ep，疗效高，不良反应少，可作为临床药物治疗ep的参考选择方案。
【关键词】 治疗；异位妊娠；氨甲喋呤；米非司酮；外孕逐瘀汤
doi： 10.3969/j.issn.1672-0369.2009.13.003
the clinical observation of tri-therapy for the treatment of ectopic pregnancy
liao zhen, chen guang-song
(department of obstetrics and gynecology. huazhou people's hospital, guangdong 525100, china)
【abstract】 objective：to find a safe and an effective medication for ectopic pregnancy (ep). methods:treatment group：mtx (50 mg／m2 surface area，im)+ru 486 (600mg to empty stomach and following fasting fro 2 hours)+waiyunzhuyu soup (1 dose daily on continued for 7-10 days)．control group：only mtx treatment.results: concerning the curative rate，the duration for blood β-hcg returning to normal，the time for absorption of lump，and hemorheological data，the treatment group is obviously better than the control group(p<0 01).conclusions: early diagnosis and strict choice of the patients are the key factors in the medication of ep．mtx+ru 486+waivunzhuyu soup had high efficacy and few side effects，thus can be used as the first choice in the treatment of ep.
【key words】treatment; ectopic pregnancy；mtx; ru486；waiyunzhnyu soup
异位妊娠(ep)是妇产科常见的急腹症，目前发生率约占妊娠总数的2‰，但病死率约占孕产妇死亡总数的9％～10％。Www.11665.cOm近20年来，ep的发生率已增加4倍，这除了与其发病的固有因素有关以外，还与现代诊断技术的进步有关。我院自2000年5月至2007年12月间有选择地对ep患者进行药物保守治疗。与传统的手术治疗相比，保守治疗更有某些方面的优势。
1 资料与方法
1.1 病例选择 选择的病例必须具备以下条件：
(1)生命体征稳定，无输卵管破裂及腹腔无活动性出血体征。原有出血量<300 ml，要求保存生育能力的患者。(2)停经时间<49 d，血β-hcg<5 000 iu／l者为宜。(3)b超检测附件区不均质包块最大直径≤5 cm，有心血管搏动者最大直径<3 cm。(4)肝、肾、凝血功能和血相正常，无氨甲喋呤(mtx)和米非司酮(ru486)禁忌证者。
1.2 临床资料 对70例未破损型ep(活胚)患者，按2：1比例随机分为观察组及对照组。
观察组48例，平均年龄（23.4±3.9）岁；平均孕龄（41.2±7.8） d；血β-hcg平均915.76 iu／l；妊娠包块直径平均（4.1±1.9） cm；未产19例，输卵管壶腹部妊娠28例，峡部妊娠11例，峡部壶腹部妊娠7例，卵巢妊娠2例；腹腔内出血<300 ml。对照组22例，平均年龄（22.7±4.2）岁；平均孕龄（39.8±9.2） d；血β-hcg均858.64 iu／l；妊娠包块直径平均（3.9±1.1） cm；未产9例，输卵管壶腹部妊娠13例，峡部妊娠5例，峡部与壶腹部妊娠3例，卵巢妊娠1例；腹腔内出血<300 ml。以上两组年龄、孕龄、血β-hcg值、妊娠包块大小、部位、内出血量等项比较，无显著性差异(p>0.05)。
1.3 治疗方法 两组均用mtx按体表面积50 mg／m2单次肌注。观察组在用mtx的同时加用ru486 600 mg，早晨空腹顿服，禁食2 h，配合运用外孕逐瘀汤：丹参15 g，赤芍15 g，当归15 g，桃仁9 g，没药9 g，益母草15 g，天花粉25 g，生牛膝12 g，煎制。若血β-hcg>600 iu/l时，加紫草20 g，蜈蚣2条；若有痞块形成者，加三棱5 g，莪术5 g；若阴道流血时间过长，加金银花15 g，连翘15 g，仙鹤草15 g。用法：用水1 000 ml煎至600 ml，分2次服，l剂／d，连服7～10 d。若宫外孕已破损，兼见大便秘结，鼓肠胀气，胃脘不适，甚则腹痛拒按，肠鸣减弱等腑实证，可随证加减大黄15 g，芒硝5 g，清热泻下，或加枳实8 g，厚朴8 g，理气消胀。中病即止，不可久用，免伤正气。两组随访时间为3～48个月，平均18.3个月。
1.4 观察指标
1.4.1 b超监测 采用德国西门子sonoline sienna彩色超声诊断仪，探头频率3.5 mhz，每周1次，有胎心搏动者，每天1次。主要观察ep包块、胚囊、胎心及流产或破裂等变化。
1.4.2 血β-hcg监测 采用放射免疫法测定，药盒由山东潍坊三维诊断技术有限公司提供。
1.4.3 血液流变学测定 采用上海圣欣科学仪器厂制造的bj-9508微机显示自动记录血液流变检测仪，测试治疗前及治疗4～8周后血液流变学各项指标。［本文采用正常参考值为：全血比黏度7.66～8.96；血浆比黏度1.37～1.75；血沉18±13.6 (mm／h)；红细胞电泳时间16.4～20.4(s)；红细胞聚集指数0.98～1.22；红细胞刚性指数3.4～8.3］。
1.4.4 输卵管通畅性试验 输卵管妊娠包块完全吸收后，用76％泛影葡胺行子宫输卵管造影术。
1.5 统计学处理 采用x2检验和t检验。
2 结果
2.1 疗效标准 治愈：无临床症状体征，测2次血β-hcg值均<50 iu／l，妇科检查及b超检查均示ep包块完全吸收，胚囊消失；失败：治疗后因ep流产、破裂或其他并发症而行手术者。
2.2 两组患者疗效比较 观察组48例中，治愈46例(95.8％)，失败2例(4.2％)；对照组22例，治愈16例(72.7％)，失败6例(27.3％)。经x2检验治疗组疗效优于对照组(p<0.01)。
2.3 两组患者血β-hcg降至正常时间 观察组为10～45(19.4±7.5) d，对照组为10～68(30.8±7.3) d。经t检验观察组血β-hcg降至正常时间短于对照组(p<0.05)。
2.4 两组患者ep包块完全吸收时间 观察组为0.5～6.7(1.3±0.6)个月，对照组为1.1～17.8(5.5±3.9)个月。经t检验观察组明显短于对照组(p<0.01)。
2.5 两组患者输卵管通畅性检测结果，见表1。表1 两组患者输卵管通畅性检测结果比较观察组输卵管畅通率优于对照组(p<0.01)。
2.6 两组治疗前后血液流变学测定结果，见表2。
观察组治疗后全血比黏度、血浆比黏度、血沉、红细胞电泳时间、红细胞聚集指数、红细胞刚性指数均降低(p<0.05或p<0.01)；而对照组治疗前后无明显改变。表2 两组患者治疗前后血液流变学测定结果比较
与本组疗前比较，*:p<0.05，**:p<0.01；与对照组疗后比较．△:p<0.05。
3 讨论
ep传统的疗法主要是手术治疗，疗效肯定，但具有创伤性。随着科技的进步，目前已能早期诊断ep，用药物杀死或抑制滋养叶细胞，破坏绒毛，使胚囊坏死、脱落和完全溶解，既不破坏输卵管组织，又可保持其通畅，从而避免因手术造成的组织粘连和意外，特别适用于要求保留生育能力者。
我们从治疗滋养叶细胞病使用mtx的大量临床经验提示，该药物并不增加再次妊娠的自然流产率、胎儿畸形率及再次滋养叶细胞病的发生率。因此，在遗传学上，mtx是一种安全的细胞周期特异性抗代谢药，但其对正常组织及病变组织杀伤并无选择性，其程度取决于该方案的用药剂量及时间。mtx单剂量方案不良反应少，是其被普遍采用的原因［1］。
国内有研究报道，妇女单次口服ru486 400～800 mg的血药浓度增值(～2.5 μmol／l)可维持48 h，连续分次给药血药浓度并没有很大提高［2，3］。近年来，研究发现其能阻止内膜发育而起到避孕的作用，且对月经周期影响少，无明显不良反应，即所谓的“内膜避孕”［4］。但国外单独使用ru486治疗ep报道不多，而主要是与mtx联用。在mtx单剂量(50 mg／m2)的基础上，加用ru486 600 mg单次口服，治愈率达96.7％［5］。目前，ru486用于早孕终止的安全性及有效性比较肯定，其能影响人绒毛间质细胞超微结构，使其吞噬能力、水及电解质转运和局部免疫功能改变，进而妨碍胚胎的发育和妊娠的维持，导致网状纤维溶解，促使胚囊剥脱排出［5，6］。但ru486用于ep的治疗尚在研究探索阶段。就目前研究情况，mtx+ru486联合应用，有如下优点：(1)起效快，β-hcg一般在4 d内下降，平均在27 d恢复正常；(2)减少输卵管破裂及腹腔出血的危险性，保持其完整性，争取再次妊娠，且药物不良反应少，对机体损伤更小；(3)治疗指征放宽，可用于有胎心搏动或血β-hcg>2 000 iu／l的ep患者。
异位妊娠在中医属“癥瘕”、“血瘀”，为“少腹血瘀”之实证，故见气血壅滞，堵塞胞水，致胎孕胞外，久则破损胞脉。治宜活血化瘀，消癥杀胚，排毒定痛。外孕逐瘀汤化裁于清代名医张锡纯《医学衷中参西录》之活络效灵丹，其主治气血瘀滞，癥瘕积聚，经络痞阻之证。据现代实验研究［7］，本方可舒张血管，改善微循环，促进腹腔淋巴系统吸收血浆蛋白并增强巨噬细胞吞噬能力，抑制纤维母细胞过度增生，加强输卵管组织的修复与再生。另外，丹参能镇静、安神，并有广谱抗菌作用；赤芍善治脏器痉挛性疼痛；当归、桃仁能抑制血小板聚集，抗血栓形成，后者促进宫缩及止血的作用甚至比麦角生物碱更好；没药能杀死胚胎，修复损伤创面；益母草能显著增强输卵管平滑肌持久性收缩和紧张性，促进子宫复原；天花粉能使胎盘绒毛滋养叶细胞变性坏死，且宫缩缓和，疼痛较轻，无妊娠组织残留宫腔，缩短阴道流血时间；生牛膝能镇痛，加强宫缩；紫草、蜈蚣有明显的抗垂体及抗绒毛膜促进腺激素作用；三棱、莪术能提高血浆蛋白溶解活性和血浆胶原酶活性；金银花、连翘合用抗菌作用互补，可广泛应用于急性感染性疾病，后者能防渗血，增强抗肝损伤作用；仙鹤草长于止血，恢复体力，调节提高机体免疫能力。按中医理法方药则认为，方中丹参、赤芍活血凉血，当归养血补血，调和气血，三者配伍，令活血化瘀之力大增，立为君药；桃仁、没药、益母草散癥定痛，消肿生肌，辅为臣药，益母草又兼辛开苦泄，调经排毒，为经产要药，故称“益母”；天花粉杀胚下胎，清热消肿，以为佐药；生牛膝逐瘀通经，引血下行是为使药。诸药合用，直抵病所，是为活血祛瘀，消癥杀胚良方，且取其攻逐排毒之迅速，共奏散癥逐瘀，排毒定痛之功。为免攻伐太过，对阴道流血过多，日久辨证若转为气血俱虚者，则治以益气养血(溯源固本)，辨证施治，疗效更佳。
目前国内保守治疗ep，方法较多。而mtx、ru486及中药外孕逐瘀汤三者联合使用，提高了杀胚能力，快速降低血β-hcg，起效快，治疗指征放宽，不需考虑妊娠包块大小，减少输卵管破裂及腹腔出血的危险性等。具有方法简便，缩短疗程，经济实惠，安全性强，成功率高，不良反应少等优点，国内未见有关文献报道，建议作为临床药物治疗ep的参考选择方案，值得进一步探索推广。
【参考文献】
［1］ 严平.mtx在治疗异位妊娠中的应用［j］.国外医学妇产科学分册，1994，21（6）：339.
［2］ 石永思，叶智厚，贺昌海，等．孕妇及非孕妇口服不同剂量ru 486后的药物动力学研究［j］.生殖与避孕，1992，12（1）：8.
［3］ 邵庆翔，桑国卫，姜丽霞，等．抗孕激素米非司酮及其代谢物的临床药代动力学［j］.中国临床药理学杂志，1993，9（3）：144.
［4］ ghosh d,sengupta j.target-oriented anti-implantation appoaches for pregnancy interception:exeperiences:n the rhesus monkey model［j］.contraception,2005,71:294～301.
［5］ perdu m，camus e，rozenberg p，et al．treating ectopic pregnancy with the combination of mifepristone and methotrexate：a phase ii nonrandomized study［j］.am j obstet gynecol，1998，179(3ptl)：640.
［6］ 金荷照.中西医结合治疗异位妊娠40例临床分析［j］.中国中西医结合急救杂志，2008，15（3）：145.
［7］ 胡秀干，夏雪荣，胡秀越，中西医结合治疗异位妊娠致急腹症5例［j］.中国中西医结合急救杂志，2003，10（4）：250.
