作者：黄循斌，谢晓彬 ，周曙明
【关键词】 系统性红斑狼疮;eb病毒;发病机制
系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，sle)是一种侵犯多系统和多脏器的全身结缔组织的自身免疫性疾病，严重影响着人类健康。目前发病机制尚未明确，亦无有效的治疗方案，为了更好地预防和治疗sle，对其发病机制的研究就显得至关重要。本文从免疫学理论的角度阐述了sle的发病机制,现综述如下。
1 人类白细胞相容抗原ii(hlaii类基因与sle的相关性
hlaⅱ类分子是cd4分子的配体，能稳定、促进免疫细胞间相互结合，增强免疫应答的启动或效应。组织相容性复合体(mhc)具有限制性，只有当相互作用的细胞间mhc分子表达一致性时，hlaⅱ类分子才能发挥有效的免疫应答，参与免疫调节和免疫细胞间相互作用。
研究表明，sle的发病与hlaⅱ基因dr、dq位点的多态性相关。endreffy等[1]研究匈牙利50例sle患者时发现drb1*1501、drb1*03、dqa1*0102、dqb*0201、dqb1*0602与sle相关。WwW.11665.CoMdong等[2]发现日本人sle与hladrb1*1501、drb5*0101、dqa1*0102、dqb1*0602单倍型相关。陈跃华等[3]研究表明等位基因dqa*0102、dqb1*0601是中国汉族人群sle患者的危险基因(p均<0.05);等位基因dqa1*0301、dqa1*0302、dqa1*0601、dqb1*0301、dqb1*0302、dqb1*0401和dqb1*0503是中国汉族人群sle患者的保护基因(p均<0.05)。 苏家光等[4]研究发现广西壮族sle患者dqa1*0102和dqa1*0104等位基因频率较正常人显著升高(p=0.037和p=0.042)。研究结果有差异，提示sle的hla与人类种族的遗传背景有关,其中可能有某些关键的共同特有的氨基酸序列作为易感位点起着主要作用，导致不同结果的原因还可能与sle相关的dr、dq等位基因呈强连锁不平衡有关。
2 雌激素的影响
分子水平上对雌激素作用的研究表明[5]，在炎症方面雌激素刺激巨噬细胞产生抗炎因子，如白细胞介素 4(il 4)、白细胞介素 6(il 6)和白细胞介素10(il10)，且不依赖于激素的状态。周倩宜等[6]实验结果表明患者组外周血单个核细胞(pbmcs)、雌激素受体(er) mrna和il10mrna 水平均高于正常对照组(p<0.01)，且病例组和正常对照组中pbmcs、er mrna水平与il10mrna水平均呈正相关 (r分别为0.044和0.557，p<0.05)，这一结果与临床上sle多见于女性相吻合。il10819*c多态性所在的dna主要结构是雌激素反应元件(ere)，这提示sle患者er可能从基因水平直接发挥作用，促进il10的产生。此外，研究还提示妊娠或日晒可使患者病情加重，可能与胎盘滋养层细胞及紫外线照射后皮肤角质细胞分泌il10增加有关。
3 eb病毒感染的诱发
临床观察发现sle的发病、复发、加重与病毒感染密切相关， eb病毒(ebv)感染最为常见。张伟等[7]研究结果显示sle患者组与正常对照组ebv阳性率比较差异有统计学意义，sle活动期和稳定期患者ebv阳性率比较差异无统计学意义，提示ebv感染参与部分sle的发生发展。 研究表明sle患者sm抗体约占30%，具有高度特异性，smb/b′蛋白是sm抗体主要靶抗原，而pppgmrpp多肽是人sle抗sm自身免疫反应中最早出现的抗原[8]。jamesi等[9]报道， ebv核抗原1(ebna1)中与pppgmrpp相似且具有抗原交叉的多肽。
病毒可能通过以下机制引起细胞免疫功能紊乱。ebv感染了一个具有sle遗传倾向的机体，特别是女性，使机体产生抗ebv病毒壳抗原(vca)抗体，也产生包括ebna1其它病毒成分的抗体;其中少数产生抗ebna1上的pppgrrp表位抗体，此抗体可以与拼接体上的pppgmrpp表位发生反应，这种拼接体作为一种抗原被处理并呈递给t淋巴细胞。另外正常人可溶性白细胞介素2受体(sil2r)含量很低，当病毒持续性刺激t细胞可使il2rα脱落，所形成的sil2r可与游离的il2结合，干扰il2与靶细胞的相互作用，使il2作用能力下降[10]。而在t细胞活化、增殖和分化过程中，il2起着非常重要的作用。钱齐宏等[11]的实验结果也支持上述理论：(1)sle患者组与正常对照组比较：血清il2水平显著降低，而sil2r水平显著增高，差异有统计学意义;(2)sle患者sil2r与sle病情活动指数(sledai)呈显著正相关;(3)sle患者治疗后sil2r水平与治疗前相比差异有统计学意义。
其它病毒能否引起上述免疫学改变，还需作进一步研究。
4 th1和th2细胞间的平衡紊乱
在正常生理条件下，机体的cd4+t细胞处于th0，分化初期仅表达il2，当特异性抗原刺激抗原提呈细胞(apc)后，诱导th0分化为th1和th2。正常情况下，机体的th1细胞和th2细胞处于相对平衡状态，一旦这种平衡发生偏离，机体就会处于疾病状态。
王晓栋等[12]实验结果显示，与正常组比较，sle组th1细胞显著降低(p=0.02)，而th2细胞、th0细胞差异均无统计学意义，th1/th2比值差异也无统计学意义，推测th1/th2细胞间平衡紊乱的机制可能为：ebv感染了一个具有sle遗传倾向的机体，使机体产生的pppgrrp表位抗体可以与拼接体上的pppgmrpp表位发生反应，这种拼接体作为一种抗原刺激抗原提呈细胞后，诱导th0分化。th0在细胞因子的作用下分化为th1和th2，而在雌激素的作用下，分泌增加的il 4、il 6、il10可促进th0细胞向th2细胞分化。且il10是一种多功能性细胞因子，能促进th0细胞向th2细胞分化，介导th2优势所致的免疫病理损伤。il10的分泌增加抑制了th1型细胞因子(il2、tnfγ)的产生，对单核因子(il1、tnfα)的分泌也有抑制作用，从而使th平衡偏向于th2[13]。th2细胞活化、增殖，产生细胞因子，使b细胞异常激活、自身耐受丧失，直接针对自体细胞核抗原产生高水平抗体。il10合成增加，还可促进t细胞发生激活诱导的细胞死亡[14]，从而引起细胞免疫功能缺陷，同时凋亡产物作为一种自身抗原参与了自身抗体的产生。il10作为b细胞活化和增殖的促进因子以及apc和th1细胞功能的抑制因子，其血清水平的异常升高导致了细胞免疫功能缺陷，抗原呈递细胞和th1细胞功能障碍[15]，引起sle患者免疫系统的功能失调。
综上所述，sle可能发病机制为ebv感染了一个具有sle遗传倾向的机体产生的拼接体刺激抗原提呈细胞，诱导th0分化。在雌激素及其他因素的作用下，il4、il6、il10产生增加，促进th0细胞向th2细胞分化，并且il10还可促进b细胞活化和增殖以及对apc和th1细胞功能的抑制;另外病毒持续性刺激t细胞可使il2作用能力下降，而影响t细胞活化、增殖和分化过程。上述机制共同作用最终使机体免疫功能紊乱及免疫调节障碍而引起自身免疫性疾病。但有关上述因素间的相互关系及sle具体发病机制仍需要不断研究。
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