原文作者：孙源源、吴昀科

2004年，欧盟针对植物药颁布《传统植物药注册程序指令》（2004/24/ec指令，以下简称指令），要求所有的植物药必须按照指令进行注册，获得上市许可后才能销售；对于已在欧盟市场销售的植物药必须在7年内完成注册，否则将不允许销售。该指令首次从法律上承认了中药的“药品地位”，为中药出口提供了简化注册的机遇以及7年的注册过渡期。然而截止2011年4月30日过渡期届满，我国却鲜有中药成功注册，这在一定程度上挫败了国内企业进军欧盟市场的信心，同时也为中药国际化构筑了一道难以跨越的注册标准“门槛”。
 　　一、我国中药出口越来越困难
　　欧盟是我国中药出口的重要市场，也是一个富有影响力和潜力的巨大市场，开拓欧盟市场对我国中药国际化意义重大。
　　全球金融危机后，欧盟市场快速复苏，对中药的需求出现大幅增长。2010年至2011年，我国中药类产品对欧盟出口额分别为2.5亿美元、4.16亿美元，同比增幅达22.78%和66.26%。自2011年上半年过渡期届满后，指令对我国中成药出口的负面影响快速显现。在中药产品整体贸易上涨的情况下，中成药出口额增速放缓，出口量明显下滑。2011年全年数据显示，我国对欧盟出口中成药1331.4万美元，同比增长6.3%，出口数量85.5万吨，同比下降13.5%。欧盟在我国中成药的全球市场中成为出口额增幅最小而出口量下降幅度最大的地区（见表1）。大多数出口省市（如广东、北京、天津、黑龙江和安徽等）对欧盟的中成药出口量均同比下降。Www.11665.Com中成药的欧洲市场面临着严峻的注册困境，指令无疑成为我国中药企业进军欧盟市场的一道注册标准壁垒。
 　　从出口结构来看，提取物和中药饮片是我国对欧盟出口的主要产品，约占总出口额的90%，而受指令影响最大的中成药，仅占5%左右。尽管指令的注册标准门槛较高，由于中成药并非主要出口品种，短期来看，对我国中药产品的整体出口影响有限；但从长远来看，却非常不利。大多数中药都是以膳食添加剂、保健品或植物药原料的形式销往德国、法国、英国等欧洲植物药大国，在欧盟的许多国家，中药主要通过医生处方在当地的中医诊所出售，销售渠道相对狭窄；除用于日常保健之外，中药在欧盟还常用于治疗西医无法根治的一些病症，如抑郁症、肾虚、更年期综合征、痛症等。一些中成药品种，如逍遥丸、六味地黄丸、更年安、天河骨痛、归脾丸等在欧盟都有较多应用，显然，中药在欧盟发挥了重要的防病治病的作用，却没有给予应有的、合法的药品地位。
 　　作为食品、保健品管理，中药不仅面临着更高的进口食品的卫生检疫标准（如农药残留、重金属含量、微生物污染等），而且始终游离于欧洲主流的医药市场之外，在包装、标签、说明书及广告上不能宣传功能主治，限制诸多。我国中药要想彻底改变目前低附加值的出口结构，转变食品和保健品的不合理身份，在欧洲主流市场求得更广阔的生存和发展空间，就必须正视欧盟的注册制度，跨越注册标准壁垒。
 　　在7年过渡期内尽管我国中药注册尚无一例成功，但国内不少中药企业一直在积极准备、不断尝试。2012年3月，中药在欧盟的注册终于有了突破，由成都地奥集团生产的地奥心血康胶囊以治疗性药品身份在荷兰获准上市，成为我国首个在欧盟成功注册的中成药品种。地奥集团的成功为国内企业起到良好的示范和带动作用，其注册经验也值得企业借鉴。我国企业应当充分认清当前中药注册的重要性与紧迫性，认真分析，寻求突破，积极思索应对之策。
 　　二、指令生效后中药出口欧盟面临的注册标准困境
　　（一）中药复方注册难度大
　　中药使用讲究复方配伍，根据“君臣佐使”的原则，有目的地将两味以上的药物配合同用，达到增效减毒作用。因此，中成药大多是由5味及以上药材组成复方制剂，有效成分多且难以一一检测。由于中药复方的独特性，其质量控制相对于化学药、生物药都要复杂。
 　　根据欧盟要求，植物药的注册申报资料需要提供每一种中成药的成分、活性物质的性质和用量，要进行活性物质的含量测定、稳定性试验等。若无法在成品中对复方中每味草药（或制取物）进行全面检定，则要在从投料到产出的整个过程中控制质量，对生产过程设计、验证的具体步骤以及最终成品整体性质和用法用量进行检测。对于成分复杂、复方配伍的中药来说，要达到欧盟指令对植物药全面质量分析和质量评估的要求相当困难。
 　　（二）欧盟植物药质量要求严格
　　为了保证药品的安全和有效，欧盟注册十分重视质量研究和质量控制。在植物药质量研究上，欧盟要求分别提供草药及制剂的质量研究资料，包括提供关键工艺环节和中间体的控制方法及其标准等。欧盟草药复方通过两种方式成方：一是先按单味药提取草药，之后通过一定的技术手段混合，最终成方；二是在提取前将之混合，再提取最后成方。大部分欧盟草药复方按照前一种方式成方，而我国中成药除有效成分或有效部位的新药外，大都采用饮片或药材作为原料直接投料，故很难符合欧盟对草药原料质量控制的基本要求。
 　　此外，在质量控制技术和方法上，根据欧盟规定，有效成分的含量测定范围为±5%，如成分不明确或为复方制剂，则要求采用指纹图谱进行控制，其范围为±10%。我国药典对中药含量测定一般只规定下限，不规定具体范围；除中药注射剂外，指纹图谱也未列入质量标准要求。显然，欧盟的质量控制标准更加严格，对我国中成药的注册提出了更高要求。
 　　（三）两套gmp标准缺乏等效性
　　gmp认证是中成药通过欧盟注册的必要条件。目前我国中药企业虽然已经强制通过了国内认证，但我国的gmp并未获得欧盟认可，两套标准之间缺乏等效性，使企业面临着双重标准。我国gmp是由who制定的适用于发展中国家的gmp规范，而欧盟与美国、日本一样，执行的是国际gmp（也称动态药品生产管理规范），更偏重生产软件，如人员操作、流程控制、质量管理等。
 　　国内目前最新的2010年版gmp虽然不断与国际接轨，吸取国外先进经验，但与欧盟相比，仍有较大差异。欧盟 gmp 在硬件和软件方面均比国内要求严格，给企业出口注册带来了障碍。国内企业要进军欧盟市场，必须按照欧盟gmp的要求重新进行改造和认证。[论文网]
（四）注册证明材料缺乏
　　对于具有悠久使用历史的传统草药，欧盟注册指令提供了便利的简化注册程序。与完整注册相比，简化注册可免做临床前及临床试验，不提供临床前和临床研究资料，只提供药学研究资料。但在申请时，为确保药品的安全性，必须附上相应的材料（包括文献或专家证据），证明该草药在申请注册前的使用期至少30年，包括欧盟内使用期至少15年。
 　　对我国中药企业而言，提供国内安全使用30年的证明材料相对容易，但要获得欧盟境内的使用证明却比较困难。由于机构改革变更和单据留存的期限，我国外贸企业很难查到15年前出口欧洲的原始单据，且报关单

一般不列明药品明细，企业难以获得海关报关记录作证据；而欧盟境内的大部分中药销售商也无法查到当初的原始记录。此外，公开发表的文献材料也是一项有力的证明材料，但国内反映阴性结果的安全性实验文章并不多见，能证明安全性的外文文献更是极其匮乏。
 　　（五）高额注册成本加重企业负担
　　中药在欧盟的注册需要支付高昂的注册费用，包括提交材料时缴纳的注册费（8.6万欧元）、代理费、欧洲gmp专家现场核查费，加上专家写报告的费用、药品在中检所复核的费用，单味药大概需 70～80 万欧元，而复方制剂较单方还要成倍增加。如果企业注册多个品种，注册费用还会不断累积叠加。
 　　此外，企业通过欧盟gmp认证所需的硬件（生产车间、厂房等）改造费用和对原有管理系统改造的软件投资（培训、专家指导等）也是一笔不小的支出。由于每一次注册都要经过复杂的申请和审评程序，投入产出的周期往往也较长。对我国大多数规模较小、资金缺乏的中药企业而言，欧盟注册耗时耗力、难以负担。
 　　三、我国中药突破欧盟植物药注册标准的对策
　　（一）加强双边磋商，争取有利注册条件
　　从政府层面来看，我国应该将中药产业国际化以及开拓欧盟市场作为国家战略，积极加强政府间的谈判和对话，为企业争取有利的注册条件。政府可以组织国家商务部、中国医药保健品进出口商会、行业协会等相关部门积极与欧盟磋商，大力促进中外gmp互认、药典互认；也可借助世贸组织的谈判机制，联合印度等植物药大国与欧盟就注册限制问题进行交涉，包括延长过渡期时限、降低注册费用等。
 　　我国可借鉴印度的做法，加强与欧盟药品管理部门以及hmpc的联系，尤其是在“欧盟草药专论”制定方面与欧盟积极沟通交流。欧盟草药专论是针对某种特定草药（或制剂）建立的关于其安全性和有效性的论述，由hmpc负责制定，是欧盟各成员国审批植物药注册的重要依据。我国应积极协助并参与欧盟草药专论的制定，推动中药进入欧盟植物药目录、建立草药专论，促进中药在欧盟注册。
 　　（二）开展国际合作，中欧联手注册
　　根据欧盟规定，注册申请者必须是在欧洲合法注册的机构，也就是我国企业无权直接提交资料，企业必须在欧盟寻找一个合适的合作伙伴或代理机构来协助注册。况且药品注册实行属地化管理，我国企业也亟需一个精通专业、熟悉所在国法规且有一定实力的合作伙伴，以协助办理注册方面的相关工作，如资料准备、递交申报、政府事务沟通等。
 　　地奥集团的成功注册就与它在欧盟开展的国际合作密切相关。2006年地奥集团与荷兰本土企业su biomedicine公司（简称“sub”）签署合作协议，共同开展地奥心血康胶囊的注册研究。sub公司是荷兰国家科学院下属的独立机构，一直从事植物药的基础研究，学术实力雄厚，且熟悉注册国的药政法规，在申报资料的准备方面为地奥集团提供了很大的技术和信息支持。因此，我国企业应该积极推进国际合作，与欧洲当地的科研机构、医药企业共同开展中药有效性和安全性研究，联手推进中药的注册工作。
 　　（三）组建专业申报团队，加强注册研究
　　欧盟的中药注册对企业而言是一项系统工程。企业应当首先成立一个由企业内各部门（研发、生产、质量控制、国际贸易等）组成的工作小组，专门研究和负责中药的注册工作。同时聘请相关的技术专家，包括熟悉欧盟药政管理、医药市场、注册、法规等方面专家，与工作小组一同组成一支专业的申报团队，对欧盟植物药注册的标准、要求和流程等方面展开深入研究。目前，在政府的重视和支持下，国家中医药管理局已于2011年11月组建了中药欧盟注册专家指导组，企业申报团队应与专家指导组加强交流，就注册的相关问题向指导组主动咨询、接受其技术指导。
 　　（四）加强中药质量研究和质量控制
　　我国中药质量和技术要求与欧盟注册标准存在较大差距是阻碍中药在欧盟注册的一大障碍。中药企业应对照欧盟注册的具体要求，与国内有实力的科研院所密切合作，加强中药的质量研究，充实申报所需的药理、毒理、质量标准等数据，同时不断探索、完善中药质量控制的技术方法，运用指纹图谱等现代分析技术，建立严格的质量控制体系，加强中药质量控制。在中药种植、实验室研究、临床研究及生产工艺等多方面以更高的国际标准来控制产品质量，使我国中药质量标准达到一个新的高度，与欧盟的注册要求、质控标准不断接轨。
 　　（五）利用成员国差异低门槛注册
　　注册指令在欧盟虽已全面实施，但各成员国实施的具体力度并不相同，对中药的监管程度也有差异。其中，德国、法国、英国的监管比较严格，植物药必须注册，否则不得以食品等形式销售，这些国家的植物药往往来自日本及其他成员国（如荷兰、比利时等）或由港台转口输入；而荷兰、瑞典、比利时、匈牙利等国对传统医药尤其是中医药认可度较高，政府部门比较重视，植物药仍允许以食品形式销售，市场环境较其他国家宽松。
 　　地奥集团的注册就选择了监管相对宽松的荷兰作为注册地，荷兰是欧盟中成药最大的集散地，不仅民众对中医药的认可度高，荷兰政府对中医药的引进也相当重视，且地奥集团的国际合作伙伴sub公司也是荷兰的本土企业。可见，地奥的成功也部分归功于它在注册地上的巧妙选择。我国中药企业可以借鉴地奥的做法，利用欧盟各国注册准入和政策执行上的差别，认真研究各国注册制度，优先选择低门槛国家申请注册，以降低注册难度。待中药产品在注册国上市后，再通过欧盟的互认可程序，申请其他成员国的准入资格，“以点带面”、有步骤地进入欧盟市场。
 　　（六）遴选合适品种降低注册难度
　　注册品种的选择也是企业成功的关键因素。我国企业应重点遴选出具有一定代表性和可行性的中成药品种进行申请，为顺利注册奠定基础。首先，在中药的适应症方面，企业应该结合中成药特色优势以及欧盟民众的现实需求，在治疗抑郁症、更年期综合征、痛症、高血压等常见疾病的具体品种中筛选出疗效独特、安全可靠的优势产品；其次，在中药组方上，应优选药味较少、组方简单、成分明确的中成药，以达到欧盟植物药注册全面质量检测的技术要求。
 　　在欧盟成功注册的地奥心血康胶囊就是一种单味中药制剂，主要成分是薯预皂苷。简单的组方和相对明确的成分，不仅降低了申报和审批时技术难度，而且较之复方制剂与西方植物药的理念更加接近，更容易获得欧盟的理解和认可。
 　　（七）多渠道寻找用药证据
　　对国内企业而言，提供中药在欧盟具有15年应用历史的证明是申请简化注册的条件、顺利注册的突破口，也是企业面临的难题。企业应该多渠道地寻找相关证明材料并与hmpc积极沟通。“15年”的证据其实可以有多种渠道，除了海关进口销售证明或记录、当地中药商的销售记录外，还包括公开发表的文献材料，如期刊杂志论文、教科书、药典、医药书籍、百科全书等；医师开具的处方资料；企业的存档宣传手册、产品目录及发票等；该产品在欧盟各成员国注册的有关情况；以及草药行医者的证明材料或能说明中药在连续和广泛应用的其他证据。
 　　企业必须充分认

识欧盟15年之限的真正含义，时限的重点其实并非在具体的时间上，而是通过时限规定来确保药品在长期使用中的安全性。如果企业能提供中药的安全性科学实验数据和文献资料，证明产品是安全的，并获得hmpc认同，即使中药应用期不足15年，也能顺利注册。
 　　此外，使用历史的证明材料在同类产品中是可以共享的。当某个复方中药应用历史获得认可后，由该处方中的单味草药组成的小处方即可按照同类产品，获得用药证据和欧盟认可。一家企业获得的证明材料，在该企业同意的情况下，对其他企业的相同产品也同样有效。因此，同类产品的申报企业可以在药品安全性的论证上通力合作、群策群力。