血管内皮细胞（vascular endothelial cell，vec）为覆盖于血管内膜表面纵向排列的单层扁平细胞，它为血管内血流提供一个光滑的表面1。研究表明，vec的损伤及功能紊乱与多种疾病的发生密切相关，包括高血压、冠心病、糖尿病、慢性肾功能衰竭、脓毒症、中暑等[2-3]。近年来，对中暑病理生理过程的进一步研究发现，vec损伤是影响其演变的关键因素之一4。本研究就vec与中暑的关系作一综述。
　　1 vec的生理功能及其在中暑中的病理生理作用
　　在正常情况下，vec处于高度活化状态，时刻感受着局部细胞外环境的改变并作出相应的反应，可应对局部短暂的菌血症、微小创伤和其他的日常应激等。vec的主要生理作用包括： （1）抑制血栓形成；（2）是血液的组织屏障组成部分，对物质选择性通透；（3）调节血管紧张度，即释放一氧化氮（nitric oxide， no）、前列腺素（prostaglandin， pgi）舒张血管，释放内皮素i （endothelin-1， et-1）收缩血管；（4）释放多种细胞因子，发挥多种生理功能；（5）调节血液免疫功能。
　　目前，vec已被视为创伤、休克、感染、心血管疾病、肿瘤、急性肺损伤和热损伤等多种疾病中最易受损的细胞，是许多疾病发生发展的病理基础之一[5-6]。中暑是一种高发病率和高病死率的疾病，其特征为中心体温过高伴随系统炎症反应导致多脏器功能障碍。研究表明，机体在热打击下，中性粒细胞活化后生成的氧代谢产物、蛋白酶类、细胞因子、花生四烯酸代谢产物及多形核中性粒细胞（pmn）黏附因子与vec黏附因子相应配体的表达之后发生的黏附等都损伤vec，破坏血管屏障完整性，继而造成组织损伤7。Www.11665.cOmvec功能、结构受损是引发中暑患者多脏器功能不全（mods）等严重并发症的重要因素。
　　2 中暑致vec损伤的作用机制
　　目前认为，中暑的病理生理学反应并不仅仅是由热暴露的直接损伤引起的，更为关键的是一种继发于热损伤之后的全身炎症反应综合征（sirs），进而发展为“类脓毒症”（like-sepsis）反应，引发多脏器功能障碍的过程8。在中暑的这种病理生理学反应过程中一系列炎症反应、大量氧自由基蓄积、血流动力学改变等可引起vec损伤，从而导致血管通透性增加、血浆蛋白渗出、组织水肿等，最终导致机体有效循环血量减少、各器官灌注不足、功能损伤。
　　2.1 热暴露直接损伤vec
　　中心体温过高为中暑的特征之一，遍布于全身各个部位的毛细血管内皮细胞是热打击的重要反应细胞，其损伤出现得最早9。热应激可通过损伤vec的dna而使细胞增殖分化过程受抑，阻碍细胞内部的损伤修复的信号通路，最终使细胞走向死亡10。而p53mrna被认为是感受热应激引起dna损伤后的起重要作用的信号分子11，热应激后p53mrna表达迅速增高。作为转录因子p53mrna可以调控某些周期蛋白抑制剂如p21的表达，p21mrna可以与多种cyclin-cdk复合物结合，从而导致细胞增殖受抑12，促进细胞凋亡、坏死13。另外，高热还可以通过明显降低内皮细胞中紧密连接结构蛋白的occludin与zo-1的表达，使内皮细胞间不能形成紧密连接复合体导致内皮细胞屏障破坏，血管通透性增加，使间质水肿，导致器官功能衰竭，如脑水肿，颅内压升高，导致中枢神经功能不全14。
　　2.2 炎症介质的vec损伤
　　在中暑发生过程中，机体肠黏膜屏障缺血受损，通透性增加，肠道细菌的内毒素移位， 细菌脂多糖（lipopolysaccharide，lps）释放入血，多种细胞因子，如tnf-α、il-1、il-6、il-8等增加15。大量的炎症介质通过各种不同的途径激活引起vec损伤：（1）通过蛋白激酶介导的信号通路[（如rho相关的卷曲蛋白激酶（rho-associated coiled-coil protein kinase， rock）、肌球蛋白轻链激酶（myosin light chain kinase， mlck）、蛋白激酶c（protein kinase c， pkc）、蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase， ptk）和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated proteinkinase， mapk）等]， 导致细胞旁路开放，vec通透性上升，vec屏障功能丧失等16。（2）通过促使黏着斑激酶（fak）磷酸化，使vec与基地膜之间的桩蛋白的酪氨酸磷酸化，降低vec与基地膜间黏附功能，使vec增殖减少、凋亡增加17。（3）来源于肠道的lps还能激活vec的核因子κb（nf-κb）信号通路，激活nf-κb的抑制蛋白（iκb）激酶，活化nf-κb，从而促使vec释放大量炎症介质，进一步促进炎症反应的扩大18，加速对vec的损伤

。
　　2.3 活性氧（ros）对vec损伤的影响
　　近年来，ros在血管内皮细胞损伤中的作用逐渐受到关注，ros的过度产生能够损害血管内皮细胞的功能，甚至导致细胞凋亡或坏死19。中暑患者因机体缺血缺氧、lps、补体、细菌等均能激活中性粒细胞，在nadph氧化酶催化下发生呼吸爆发，产生大量的ros 20。在氧化应激中，血管内皮细胞损伤的机制十分复杂，包括21：（1）ros一方面可攻击细胞dna分子中核糖部分造成链断裂，另一方面可攻击单个碱基，使碱基降解，最终导致使染色体畸变，诱导细胞凋亡；（2）作用于细胞膜，造成vec的脂质过氧化，膜结构发生改变，细胞通透性增加，细胞外ca2+内流；通过线粒体膜上的caspase依赖性和非依赖性途径上调cd-95死亡受体诱导p53调节细胞凋亡；在引起线粒体通透性转换（mitochondrial permeability transition，mpt）的同时伴atp耗竭，进一步促进细胞内钙超负荷，加重细胞凋亡；溶酶体膜过氧化，通透性上升，引起溶酶释放，破坏细胞结构； （3）降解透明质酸，使胶原蛋白交联，同时诱导中性粒细胞生成大量基质金属蛋白酶，破坏vec的细胞外基质，削弱vec间的联系；（4）激活补体，进一步活化中性粒细胞、单核细胞，使补体与中性粒细胞产生的ros之间形成互相活化、反馈放大的机制， 产生更多的氧自由基，进一步攻击细胞，造成更严重的损伤。2.4 血管切应力对vec损伤
　　血管切应力在维持血管稳态，驱使细胞进行定向迁移中起重要作用。内皮细胞衬于血管的内壁，直接承受血液流动产生的剪切应力，能够感受各种血流动力学信号，对血管切应力的响应尤为敏感22。体外实验证实，切应力与内皮依赖性舒张因子edrf/no的合成与释放有很大相关性23。中暑“热脓毒症”反应、热暴露直接损伤等因素激活凝血系统，使血液处于高凝状态，血流对血管壁的压应力和切应力也随之发生显著变化，血管切应力明显降低，这种变化可刺激诱生型一氧化氮合酶（inos）产生no24，no再转化成毒性更强的过氧亚硝基阴离子（onoo-），高浓度的onoo-损伤线粒体，并引发dna链的断裂，激活多聚adp核糖合成酶，造成vec的损伤。此外，低切应力还可促使前炎症因子及ros的生成25，进一步促使vec凋亡或坏死。
　　3 vec损伤对中暑发病机制的影响
　　内皮细胞损伤既是中暑的显著特征，也是其重要的发病机制。在严重缺血缺氧、持续菌血症、严重创伤、系统性炎症反应、持续高热等严重刺激下，内皮细胞损伤或者失功，释放细胞因子和炎症因子，血管内皮通透性增高，组织水肿，局部凝血功能紊乱，可造成组织器官的损伤，甚至多脏器功能衰竭。
　　3.1 被覆屏障功能的丧失
　　vec损伤后，一方面vec之间的通透性显著增加，导致血脑屏障内皮细胞间的紧密连接破坏，脑内水平衡紊乱及血浆中的谷氨酸等兴奋性氨基酸大量内流进而对中枢神经系统产生多种继发性损伤。另一方面液体在血管内外的重新分布，促进低血容量和血液浓缩的发生，并使血流减慢，造成中暑患者各个脏器的有效灌注不足，促进mods的发生。
　　3.2 放大炎症反应
　　在中暑脓毒症发生过程中损伤的vec能通过mapk信号通路、tla受体/nf-κb信号通路等产生大量的炎症介质9（如细胞因子il-1、il-6、il-8、gm-csf、tnf等）、趋化因子、黏附因子（icam-1、vcam-1、e-选择素等）、氧化应激相关酶等，而il-1和tnf-α协同刺激炎症细胞又可导致更多的炎性介质的释放。这些炎症介质相互作用形成复杂的互动网络，导致“炎症瀑布效应”，放大炎症反应，导致的机体炎症反应和抗炎反应失衡，同时vec通过释放il-8和mcp-1发挥对中性粒细胞和单核细胞的趋化作用，另外，il-8还可使中性粒细胞脱颗粒并引起组织损伤，进一步加重脓毒症，促进mods的发生。
　　3.3 机体凝血功能紊乱
　　凝血功能紊乱是中暑的突出特点，也是导致患者发展成为mods甚至死亡的主要原因之一26。bouchama等27的观察发现，中暑患者早期阶段即可出现凝血功能紊乱， 表现为pt、aptt及rt时间明显延长，血清凝血酶-抗凝血酶复合物ⅲ （tat）、纤维蛋白单体、血纤维蛋白溶酶原及d-二聚体的升高等。目前研究认为，遭受热损伤的vec是启动机体凝血功能紊乱的重要病理机制15。vec受到炎症细胞和/或炎症介质刺激后导致凝血功能紊乱的机制包括：（1）释放促凝物质如内皮素（endothelin，et）、血管性血友病因子等促使微血栓形成；（2）释放黏

分子，吸引血小板、单核细胞和中性粒细胞，启动和扩大凝血反应；（3）分泌tm、pa、乙酰肝素减少，从而使pai和组织因子（tf）的表达上调，产生更多的促凝微粒；（4）增加血管活性物质，导致局部血管舒张和收缩失衡；（5）vec失去屏障功能，血管通透性增加，导致血管外间质水肿以及低血容量。
　　4 结语
　　在中暑发生发展过程中vec是重要的靶细胞和效应细胞，中暑通过热应激、炎症反应及ros等机制对vec造成损伤，而损伤的内皮细胞继发释放多种炎性递质等进一步放大宿主反应，加重中暑的病情发展。这种相互之间作用的病理机制相当复杂，涉及到多种信号传导通路，还需深入研究。通过对中暑发生过程中vec功能障碍分子机制的进一步了解，探讨如何通过调控信号传导通路，指导以vec作为靶器官的综合治疗，早期及时控制炎症反应的放大和失控，将有利于降低中暑的发病率和病死率。
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