【摘要】目的 探究三联抗血小板（小剂量替罗非班加阿司匹林和氯吡格雷）较双联抗血小板（阿司匹林和氯吡咯雷）对预防急性冠脉综合征（acs）患者植入药物洗脱支架（des）后30 d内支架内血栓（st）和主要不良心脏事件（mace）的有效性和安全性。方法 回顾性搜集2004年3月到2010年11月因acs就诊于泰达国际心血管病医院并植入des的患者2904例，部分患者采用双联抗血小板治疗（双联组，n=1145），部分患者采用三联抗血小板治疗（三联组，n=1759），通过fisher确切概率法比较两组患者pci术后30 d内st、mace及临床不良反应的发生率。结果 虽然两组间患者的年龄、病变狭窄程度、吸烟、糖尿病、高脂血症和冠状动脉弥漫性病变的比率有差异，但通过cox分析发现以上因素对终点事件的发生无影响，两组患者其余基线资料的比较差异无统计学意义。三联组主要终点事件st的发生率低于双联组（0.11% vs.1.05%，p=0.0036），三联组较双联组相对风险降低89.52%。三联组次要终点事件mace（包括心源性死亡、紧急靶血管血运重建、心肌梗死）的发生率也低于双联组（0.17% vs.1.48%，p=0.0005），三联组较双联组相对风险降低88.51%，其中三联组心源性死亡、紧急靶血管血运重建的发生率低于双联组，差异具有统计学意义，但两组间心肌梗死的发生率比较差异无统计学意义。两组中均无严重出血事件；三联组轻度出血事件发生8例（0.45%），双联组发生4例（0.35%），差异无统计学意义（p=0.6720）。WWW.11665.com三联组急性血小板减少症发生8例（0.45%），双联组发生1例（0.09%），差异也无统计学意义（p=0.083）。结论 与双联组相比，三联组acs患者pci术后30 d内发生st和mace的风险明显降低，而出血风险及急性血小板减少症的发生率并没有增加。
　　【关键词】支架血栓；主要不良心脏事件；三联抗血小板治疗；双联抗血小板治疗
　　triple anti-platelet therapy protecting acute coronary syndrome patients from complication within 30 days after pci zhang wei， sun zhong-hua， mi jie， luo huan， fan rui-juan，zhang jian， qi xiang-qian. department of cardiology， teda international cardiovascular hospital and tianjin medical university clinical cardiovascular college， tianjin 300457， china
　　corresponding author： zhang jian， email： [email protected]
　　【abstract】objective to investigate the efficacy and safety of triple anti-platelet therapy （low-dose tirofiban plus aspirin and clopidogrel） comparing to dual anti-platelet therapy （aspirin and clopidogrel） in preventing stent thrombosis （st） and major adverse cardiac events （mace） within 30 days after implantation of drug-eluting stent （des） in acs patients. methods a total of 2904 acs patients treated with des from march 2004 to november 2010 were enrolled for retrospective study. of them， 1145 patients were treated with dual anti-platelet therapy （dat） and 1759 patients with triple anti-platelet therapy （tat）. the incidences of st， mace （cardiac death， urgent target vessel revasculanization and myocardial infarction） and side effects occurred within 30 days after pci were compared between two groups by fisher’s exact test. results （1） although there were significant differences in age， the degree of coronary stenosis， the number of smokers， diabetes， hyperlipidemia and coronary diffuse lesion between two groups， but these differences did not impact on the end point events showed by cox analysis. the rest of the general condition of patients between two groups was no difference. （2） the incidence of st as primary end point was lower in tat group than that in dat group （0.11% vs. 1.05%，p=0.0036）， reducing the relative risk by 89.52%. in addition， the incidence of mact as secondary end point was also lower in tat group than that in dat group （0.17% vs. 1.48%，p=0.0005）， reducing the relative risk by 88.51%. amon

g the total， the incidences of cardiac death and urgent target vessel re-vascularization in tat group were lower than those in dat group with significant differences. however， there was no difference in the incidence of myocardial infarction between two groups. （3） both two groups had no severe hemorrhage complication， the incidence of mild hemorrhage was similar in two groups （0.45% vs. 0.35%，p=0.6720）. besides， the incidence of acute thrombocytopenia between two groups was also similar （0.45% vs. 0.09%，p=0.083）. conclusions the patients with acs in the tat group have significant lower incidence of st and mace than those in the dat group within 30 days after pci. while the risk of bleeding and the incidence of acute thrombocytopenia do not increase 【key words】stent thrombosis； major adverse cardiac events； triple anti-platelet therapy； dual anti-platelet therapy
　　急性冠脉综合征（acs）患者经皮冠状动脉介入（pci）治疗后早期支架内血栓（st）和主要不良心脏事件（mace）的发生一直是pci术后研究的焦点，虽然发生率很低（0.5%～2.0%）[1-2]，但由此带来的后果却是致命的。替罗非班与阿司匹林、氯吡格雷联合可以增强对血小板的抑制作用，减少血栓形成。但研究显示，这三种药物联合应用可以导致严重的血小板减少、致命性的出血等并发症3，因此，笔者设想如果应用小剂量的替罗非班联合阿司匹林和氯吡格雷，是否既能降低acs患者pci术后早期st和mace的发生率又不增加其出血事件和致血小板减少的发生率。本研究旨在探讨这种三联抗血小板较双联抗血小板对预防pci术后早期st和mace的有效性和安全性。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　采集自2004年3月至2010年11月因acs就诊于泰达国际心血管病医院并植入药物洗脱支架（des）的患者2904例，根据是否使用小剂量替罗非班分为三联组（小剂量替罗非班加阿司匹林和氯吡格雷组，n=1759）和双联组（阿司匹林和氯吡格雷组，n=1145）。研究计划和方案得到医院学术委员会和伦理委员会的认可和批准。
　　1.2 给药方法
　　1.2.1 阿司匹林和氯吡格雷 两组患者入院后均常规口服阿司匹林300 mg，1次/d；需要行急诊pci者氯吡格雷予以负荷量300 mg，以后75 mg，1次/d，需要行择期pci者（超过行急诊pci的时间窗，一般于急性心肌梗死后第7～8 天行pci治疗），予以氯吡格雷75 mg，1次/d。
　　1.2.2 小剂量替罗非班 三联组患者获得pci知情同意后，于操作前5～10 min静脉输入替罗非班，对于急诊pci患者静脉给予负荷量4～5 μg/kg或5 ml/50 kg，给药时间大于3 min，随后0.05～0.075 μg/（kg·min），或3～4 ml/（50 kg·h），维持输入36～48 h；对于择期pci患者（超过行急诊pci的时间窗，一般于急性心肌梗死后第7～8 天行pci治疗），仅于术后输入维持剂量替罗非班[0.05～0.075 μg/（kg·min）]，或3～4 [ml/（50 kg·h）]36～48 h；介入中出现慢血流（timi血流0～2级）者，冠脉内注入替罗非班5～10 ml，给药时间大于6～8 min。
　　1.3 排除标准
　　存在抗凝禁忌证，有血小板功能失调或血小板减少症病史，有近期中风或其他出血病史包括消化道出血，使用旋磨器的患者，严重肾功能低下，持续性的心源性休克和恶性高血压患者。
　　1.4 研究指标
　　1.4.1 主要终点 acs患者植入des后早期st事件。早期st是指支架置入后30 d内发生的st4。2005年美国学术研究联合会将st分为确定的、可能的、不能排除的三种类型。本研究中发生的st均为确定的st（造影证实支架内或支架近端或远端5 mm 内有血栓存在）5。
　　1.4.2 次要终点 acs患者植入des后早期mace事件。mace是指心源性死亡、心肌梗死和紧急靶血管血运重建（包括急诊pci或急诊cabg）。
　　1.4.3 不良反应 观察急性血小板减少症及出血事件。急性血小板减少症定义为首次或再次给予替罗非班后12 h内出现血小板计数小于100×109/l。出血事件包括严重出血和轻度出血，严重出血定义为血红蛋白（hb）较治疗前下降>50 g/l或出现颅内出血、心脏压塞；轻度出血定义为hb较治疗前下降<30 g/l或出现肉眼血尿、咯血、消化道出血。
　　1

.5 统计学方法
　　采用sas 9.13软件包进行分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，计数资料采用例数及百分数表示。两组计量资料比较方差齐者用t检验，方差不齐者用校正t检验；两组间计数资料比较用χ2检验或fisher确切概率法检验，基线资料中有统计学差异者均将其作为危险因素进行cox分析，以判断其对终点事件是否有影响。30 d内st的累积生存率采用kaplan-meier法分析。检验均采用双侧检验，以p<0.05为差异具有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 两组患者基本资料比较
　　虽然两组间患者的年龄、病变狭窄程度、吸烟、糖尿病、高脂血症和冠状动脉弥漫性病变的比率差异具有统计学意义，但通过cox分析发现以上因素对终点事件的发生无影响；两组患者其余基线资料的比较差异无统计学意义。见表1。
　　2.2 两组患者终点事件比较
　　三联组主要终点事件st的发生率低于双联组，三联组较双联组相对风险降低89.52%。三联组次要终点事件mace的发生率也低于双联组，三联组较双联组相对风险降低88.51%，其中三联组心源性死亡、紧急靶血管血运重建的发生率低于双联组，差异均具有统计学意义，但两组间心肌梗死的发生率差异无统计学意义（表2）。双联组和三联组st的累积生存函数见图1。
　　2.3 两组间不良反应的比较
　　两组中均无严重出血事件；三联组轻度出血事件发生8例（0.45%），双联组发生4例（0.35%），差异无统计学意义（p=0.672）。三联组急性血小板减少症发生8例（0.45%），双联组发生1例（0.09%），差异无统计学意义（p=0.083）。其血小板变化趋势见图2。
　　3 讨论 　　st是acs患者pci术后早期严重的并发症，病死率可达20%～45%，其中非致命性心肌梗死的发生率可以高达60%～70%6。由于acs本身血管病变特点，常规的双联抗血小板治疗可能不足以有效抑制血小板的活化和血栓的形成，且近年来阿司匹林、氯吡格雷抵抗的报道屡见不鲜[7-10]。此外，des会延缓病变部位及其远端血管内皮细胞的修复，影响病变部位舒血管物质和缩血管物质的平衡， 增加pci术后缺血事件发生率，影响患者近期临床预后11。
　　替罗非班不仅能抑制血小板的活化，减轻病变部位血栓负荷12，而且能抑制血小板活化过程中所释放的大量缩血管物质和炎症因子11，改善des引起的内皮细胞功能紊乱[11，13]，改善梗死相关血管复流。prism研究14和prism-plus研究15均显示联合应用替罗非班可明显降低pci后患者st的发生率及病死率。蒙碧波等16亦认为pci术后合用糖蛋白ⅱb/ⅲa 受体拮抗剂是治疗急性心肌梗死的最佳方法。本研究也发现三联组st的发生率明显低于双联组，三联组较双联组st发生的相对风险降低89.52%。
　　联合应用标准剂量的替罗非班可能会引起严重的血小板减少症及出血事件3。血小板减少症发生的主要机制是由于患者之前使用过替罗非班并在体内形成抗替罗非班抗体或者是由于患者体内存在天然的抗替罗非班抗体，当静脉内给予替罗非班后，抗体与替罗非班结合形成抗体-替罗非班-血小板复合物而导致血小板的破坏[17-18]，其发生率在不同的研究中结果不同，为 1.1%～1.9% [14-15，19]。血小板减少的患者可能会导致严重的出血并需要输血，并且30 d内mace发生率大大增加20。然而本研究中三联组虽有血小板减少症发生，但无一例患者发生严重出血，且三联组mace的发生率低于双联组，相对风险降低88.51%，可能是因为本研究中采用了小剂量的替罗非班。虽然三联组与双联组相比血小板减少症的发生率差异无统计学意义，但替罗非班致血小板减少症的不良反应仍不能忽视。静脉给予替罗非班后应进行密切的血小板监测，一旦发现血小板减少症，就要立即停止替罗非班的使用并密切监测血小板计数。本研究中自发现血小板计数减少至血小板计数恢复至大于100×109 l-1 需2～7 d，与aster等17报道的结果（2～5 d）基本一致。
　　在本研究中，笔者的主要发现是：与常规双联抗血小板治疗相比，三联组acs患者pci术后30 d内发生st和mace的风险明显降低，其中三联组心源性死亡和紧急靶血管血运重建的发生率低于双联组，差异具有统计学意义，但两组间心肌梗死的发生率差异无统计学意义；三联组较双联组出血风险及急性血小板减少症的发生率并没有增加。
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