老年期痴呆的临床治疗进展
【关键词】 老年期痴呆;临床治疗进展
老年期痴呆是一种没有意识改变，但获得性全面皮质功能下降，认知功能障碍的临床综合征。通常指由智能的异常恶化而影响认知功能如抽象思维、定向判断和记忆力等多个方面。目前国际分类分为:①老年性痴呆:主要指阿尔茨海默氏病(ad)，有家族遗传性和散发性两种。②血管性痴呆(vd):有多种类型，如多发梗死性痴呆、多发腔隙性痴呆、宾斯旺格病、脑淀粉样血管病变、脑低灌注状态所致的痴呆以及出血性痴呆。③混合性痴呆:指既有ad又有vd的混合痴呆或其他类型痴呆〔1〕。
1 ad的药物治疗
ad是一种进行性、不可逆转的大脑(特别是皮层和海马)神经元损失的神经变性疾病，它以神经炎性(老年性)淀粉样蛋白斑块(由细胞外的淀粉样蛋白β前体蛋白沉积引起)的形成和微管相关tau蛋白形成神经元纤维缠结引起的突触传递改变〔2，3〕为特征。目前，针对本病的治疗随着对已知神经病理标志物的发展而前进，可有效治疗ad的药物可分为两类，乙酰胆碱酯酶抑制剂(cholinesterase inhibitors，cheis)(包括多奈哌齐，加兰他敏，利斯的明和他克林)和n甲基d天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂(美金刚)。遗憾的是，这些药物虽然可以减轻症状，改善功能，但并不能阻止或逆转疾病的进程〔4〕。
1.1 cheis ad病理过程中出现了基底前脑区的胆碱能神经元丢失，胆碱乙酰转移酶和乙酰胆碱酯酶活性下降，导致乙酰胆碱的运输、合成、释放、摄取减少，学习和记忆力衰退而出现了“胆碱能神经损伤假说”。WwW.11665.COM基于此，该类药物通过减少突触间隙处胆碱酯酶对突触前神经元释放的乙酰胆碱的水解，增加了此处乙酰胆碱的含量，因此对该症有一定疗效。他克林(tacrine)，多奈哌齐(安理申，aricept)，利斯的明，加兰他敏是在临床中研究最多的四种药物。除他克林具有肝毒性外，其他三种药物的效能是相似的，因此选择较大程度依赖于预算，患者的耐受性及医师的临床经验〔5〕。所有cheis都具有胆碱能的胃肠道副作用，尤其是在逐步增量期，如腹泻、恶心、厌食、体重下降、肌肉痉挛和睡眠紊乱。
1.1.1 他克林为非选择性可逆性的cheis，是1993年fda专门批准的用于治疗早ad的第1个药物。口服后可透过血脑屏障进入大脑，抑制胆碱酯酶活性。但由于其对外周胆碱能刺激和肝脏毒性，限制了它的应用。
1.1.2 多奈哌齐(安理申)为一可逆性的、选择性抗胆碱酯酶药，是1996年12月fda批准的第2个用于治疗ad的药物。与他克林相比，它有更好的选择性和专属性，此药外周抗胆碱酯酶活性较小，半衰期长，服用方便且耐受性好，肝毒性较小，可改善轻度ad的认知和日常生活综合能力。
1.1.3 利斯的明
2006年被fda批准使用。在许多国家该药对于轻中度的ad患者的症状改善是有效的，最近该药又被推荐用于治疗与帕金林病相联系的轻中度痴呆。该药对于本病的效力与剂量呈正相关，口服剂量6 mg/d～12 mg/d，效力相应会增大〔6〕。此外，认知功能的改善需长达5年的服药才可以在ad患者中看到〔7〕。
1.1.4 加兰他敏
同样是被fda所批准用于治疗轻中度ad的用药。随机对照试验显示，在病情的早期阶段，该药物(剂量为16 mg或24 mg/d)可以减缓认知功能的下降趋势〔8〕。另外，有研究显示该药物对于认知功能的改善可以维持长达36个月〔8〕。
1.2 nmda受体拮抗剂
近年来，兴奋性氨基酸尤其是谷氨酸(glu)的兴奋性神经毒性作用越来越受到重视。nmda受体为谷氨酸盐受体亚型，而glu已经被认为足以影响高达70%总量的中枢神经系统兴奋性突触电信号传递，从而对认知和学习等神经功能起关键作用。但glu盐水平过高亦会产生兴奋毒性，进而导致神经元细胞死亡，后者正是包括ad在内神经退行性疾病的主要病原学因素之一。美金刚胺是一种具有中度亲合力的nmda受体抗剂,能够通过拮抗nmda受体而阻断过多谷氨酸盐的释放，从而改善患者的认知、行为、日常活动和临床症状。由于其具有良好的耐受性和安全性而被fda于2003年批准用于中重度ad的治疗。它是第一个在ad和vd方面有显著疗效的nm da受体拮抗剂。美金刚最常见的副作用是头晕〔9〕，意识错乱和幻觉也以较低频率发生，该药的使用或许增加了ad患者激越和妄想的行为〔10〕。该药物的费用效益仍然存在着较大的争议〔11〕。
1.3 抗β淀粉样蛋白(amyloid β，aβ)类疗法
aβ的积累已经被认为是形成ad的最早期因素。清除淀粉样蛋白的母体蛋白(amyloid precursor protein,app)可以通过α分泌酶将其溶解为片段，或通过β分泌酶、γ分泌酶而产生长度为37～42的氨基酸片段。与ad病理学联系最紧密的是aβ42，通过寡具体化后聚集形成斑块。
1.3.1 免疫疗法
有很多免疫方法可以减少aβ的产生。主动免疫法需要可产生抗体的抗原的引入。被动免疫的优点是他不依赖于患者产生足够的免疫反应。被动免疫是相对安全的，因为在灌注之后抗体往往在数小时内迅速消除。被动免疫的另一种方式是选用已经显示包括aβ抗体或很可能是aβ的低聚物的混合抗体(例如静脉滴注免疫球蛋白)。一项通过血浆置换装置将轻到中度的ad患者的白蛋白与5%的人血白蛋白进行交换的ⅱ期临床观察发现，该疗法在认知功能方面有较好的改善〔12〕。被动免疫也有着重大的风险。如脑膜炎，有助于防止aβ斑块形成的an1792试验被停止〔13〕。
1.3.2 酶类调节剂
如前所述，app的代谢或许决定了斑块形成的可能性。分泌酶β或γ抑制剂或是增强分泌酶α的活性均可以引起aβ的减少从而减缓蛋白斑块的形成。在临床实验中，最先进的方法或许是分泌酶γ抑制剂。在鼠和灵长类动物的实验中未发现毒性后，fda已批准了ⅰ期临床试验。
1.3.3 抗聚集因子
阻止aβ聚集的因子正在被评估。发展史最长的化合物是3氨基丙基硅胶(3aps),然而据报道〔14〕美国的招募了1 052名患者的3期临床试验是无结果的，在欧洲的3期临床试验也在结果公布前所停止。fda认为在美国18个月的实验研究中抗聚集因子的有效性论证已经失败。
1.3.4 降低胆固醇因子
早期的基础及流行病学研究表明胆固醇水平的降低可以限制aβ在体内的形成，降低胆固醇水平已经成为治疗和预防ad的方法之一。在一个受试对象为轻中度ad患者的单中心，随机对照双盲临床试验中，与对照组相比阿托伐他汀组在认知方面有所提高〔15〕。然而，大型、多中心临床试验显示阿托伐他汀或辛伐他汀对于ad患者的认知功能并无益处〔16〕，结果与预防心血管疾病他汀类药物的大型、多中心临床试验中所显示的该类药物对于伴随有痴呆的患者认知状况并不一致〔17〕。
1.3.5 罗格列酮
主要是通过增加胰岛素的敏感性来治疗糖尿病的药物。它是细胞核激素受体过氧化酶体激增剂激素药，大量流行病学研究显示2型糖尿病患者中ad的风险增加〔18〕。基础研究方面在tg2576小鼠中通过饮食诱导胰岛素抗药性研究〔19〕已经显示增加了γ分泌酶活性，减少胰岛素降解酶活性，而胰岛素降解酶可以引起aβ40和aβ42水平的升高，增加淀粉样蛋白斑块。罗格列酮疗法已经显示可以改善ad患者的认知功能〔20〕。
1.3.6 姜黄素
是姜黄根香料中一复合物，有研究显示它可以减少老年性痴呆转基因小鼠的氧化损伤和淀粉样斑块的形成〔21〕。一项针对轻、中度ad患者，旨在观察该药物的安全性和耐受性的双盲，安慰剂对照的ⅱ期临床研究正在进行中。
1.4 针对tau蛋白的制剂
由高度磷酸化的tau蛋白组成的神经纤维缠结是ad病理学的另一特征。研究表明这种改变是本病的最早特征〔22〕。众所周知，高度磷酸化的tau蛋白干扰微管组织，这或许会破坏神经元网络。目前，针对tau蛋白的措施并没有施行与人类，但有这些效果的药物正在动物体内被评估。
亚甲蓝，是一种具有多种医疗用途的组织学染料。由于它干扰tau蛋白的聚集，具有增强线粒体功能的能力，目前已被认为是治疗ad的手段之一。在一个321例轻中度ad患者的探索性安慰对照的临床实验中，与对照组相比，治疗组患者24 w时ad评价量表认知分量表(adascog)得分并无明显下降，在50 w时81%患者该项得分下降〔23〕。然而在实验中有一些方法学问题(由于在胶囊内物之间相互关联，100 mg的剂量被认为是无效的，同时数据也同对照组相混合)。另一问题是在患者的巩膜和尿液变成了蓝色的情况下，如何保持该实验的盲法。一个大型的ⅲ期试验正在计划当中。
1.5 抗炎因子
鉴于ad患者脑内老年斑周围有小胶质细胞增生，为炎性免疫反应的改变，因此本病的发病机制尚有“慢性炎症学说”，应用抗炎药被认为是治疗ad的可能途径。许多循证医学证据已经表明在ad患者中应用抗炎药物，包括非类固醇类抗炎药和皮质类抗炎药可以降低发展成为ad的可能性。然而在羟氯喹、罗非昔布或萘普生、泼尼松的随机对照临床观察中并没有发现这些药物对于治疗ad产生作用〔24，25〕。
1.6 维生素b族类药物
高水平的血浆的同型半胱氨酸已经被认为是脑血管及心血管疾病的危险因素之一〔26〕。一项对1 092名受试者调查发现高半胱氨酸也是ad的一个独立危险因素，其水平大于14 μg/l，患ad的风险增加一倍〔27〕。它通过促进aβ的产生或产生毒性或通过血管而与ad的病理过程发生作用。按照整体同型半胱氨酸水平，分别给予高低剂量的维生素干预，两组的同型半胱氨酸水平均显著下降，但aβ的改变无显著性差异，降低同型半胱氨酸水平并不会对aβ和认知功能产生影响〔28〕。
1.7 雌激素
雌激素可以改善ad患者的认知功能。然而，在轻中度ad妇女的随机临床试验中，普遍使用雌激素并不能改善患者的认知状况或减缓认知下降过程〔29〕。此外，一些研究者认为在绝经后早期开始激素疗法并不能改善情景记忆(ad早期非常重要的症状)，同时还增加了痴呆的风险。一些观察证据显示临近绝经的早年激素疗法的使用或许可以降低老年期ad的风险，这些观察结果可能有系统差异〔30〕。
1.8 高级聚糖化终产物(rag)抑制剂
rag的受体(rage)是一类分布于脑及血脑屏障的多种细胞表面表达的免疫球蛋白超基因。淀粉样蛋白约束这些受体，这种约束或许是引起炎症反应，导致细胞死亡的机理之一〔31〕。在动物研究中，该类受体抑制剂保护细胞以预防神经元的压力，斑块的形成，炎症反应的发生，同时也对记忆功能有改善作用。目前，pf04494700 (过去称为ttp488)作为口服的rag抑制剂正在2期临床试验当中。
2 vd
vd是由于急性或慢性脑血管病变引起的持续性脑功能障碍而产生的全面认知功能障碍，是以语言、记忆、视空间技能、情感、人格和计算力、抽象判断力等认知功能受损的痴呆综合征。它以血管或循环病理引起的脑血管疾病作为惟一或主要的痴呆原因。
vd的治疗主要有两个方面，一方面是预防，通过消除主要的危险因素来降低本病的发病率。一旦临床确认患有vd，对其治疗的目标主要是通过预防以减缓疾病的进程。一级预防是通过对公认的脑血管疾病的血管因素的治疗，使高危人群〔老年人，高血压、糖尿病、房颤、短暂脑缺血发作(tia)、脑梗死、高同型半胱氨酸血症、高胆固醇血症和吸烟者〕患痴呆的风险降到最低。二级预防，其目标是脑梗死的治疗和防止复发。其他的预防策略研究还包括:早期干预(在3 h内)，使脑梗死患者通过溶栓药物实现血管再灌注;对以前患有tia或非出血性中风患者应用抗血小板药物;对于房颤病人应用抗凝剂;重度颈动脉狭窄患者采取颈动脉内膜切除术;脑梗死后加强康复。另一方面是针对症状的治疗。虽然针对vd的治疗研究一直在积极进行，但迄今为止，还没有任何药物被批准用于vd的治疗。
2.1 nmda受体拮抗剂
由于nmda受体兴奋性毒素引起神经细胞死亡被认为在局部缺血神经细胞损伤是最重要的，这使nmda受体拮抗剂美金刚成为一种前景光明的药物。美金刚为新型的低到中度亲和力、电压依赖、非竞争性nmda受体拮抗剂，其特殊的药代学特点使其即能降低glu的毒性又具有神经保护作用，而且不致影响glu受体在学习和记忆方面的生理作用，已分别于2002年和2003年被欧洲和美国批准为治疗中重度ad的药物，但该药物应用于vd的大量研究证实该药对患者的简易智能量表(mmse)得分、功能水平和降低照料的依赖性几方面均有有改善作用，有趣的是该药对于小血管疾病患者的认知功能改善更为明显〔32〕。
2.2 cheis 对vd患者尸解结果发现在若干大脑区域包括尾状核，豆状核，海马和颞叶皮质的胆碱乙酰基转移酶的活动大为减少。因此有理由相信，该病与ad有相似的发病途径，提高胆碱能传递或许是治疗vd的方法之一。已被批准治疗ad的cheis(多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏)也被用于vd的治疗。
2.2.1 利斯的明
是第二代cheis，对于胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶都有抑制作用，应用于vd的研究不是很充足但得出了一些有意义的结论。一项对16名vd患者的研究显示该药对患者的执行功能和行为改善有效〔33〕，这需要有更多的研究来证实该药物对vd的治疗效果。
2.2.2 多奈哌齐
有效性和安全性已在2003年black等人所做的两项随机、安慰对照的大型研究〔34〕所显示，并且被最近的循证医学所证实。在一项1 219名vd患者应用该药物的29 w临床观察〔35〕中，患者被随机分为3组：安慰剂组，5 mg/d组和10 mg/d组，结果发现，治疗组在认知功能，整体功能和日常生活能力方面均较安慰组有显著性改善，同时副作用也是明显的。5 mg/d和10 mg/d均有效的，但10 mg/d意义更大。由于许多患者患有其他疾病，因此在患者中排除多奈哌齐和治疗这些疾病的药物相互作用是不可能的。
2.2.3 加兰他敏
是可以调节烟碱受体的cheis，它对于ad患者的有效性已经得到了论证。两项包括vd患者的大型研究〔36〕已经完成。一项研究的对象为ad和vd患者，对于vd亚组的分析显示，与安慰组相比该药物在认知功能改善方面并没有统计学差异。对所有患者(包括ad，vd患者)的分析显示治疗组患者治疗前后的认知功能、临床映像变化、神经精神方面和痴呆评估方面均有显著改善。同时也有相当数量的胆碱能类药物的副作用发生。另一项长达16 w包括vd患者的786名受试者的研究显示在日常生活能力(adl)、临床映像变化和神经精神方面治疗前后无明显差异，但在执行能力方面改善明显。这一改变也在另一小型、双盲临床试验〔37〕中得到了证实。
2.3 降血压的治疗
通过降低血压来减少vd的危险因素从而使vd的发病率下降仍然存在疑问。在2006年mcguinness等所做的3项随机、安慰对照的研究〔38〕中，受试者为12 000名有高血压但无认知损害的患者，观察是否降低血压可以减少血管性痴呆的发病率。然而并无证据显示降血压可以阻碍认知损伤(包括血管性痴呆)的发展。虽然令人信服，但在实验中存在着不完善的方面，如往往过高设定对照组患者的血压允许值而让患者接受降压治疗。
2.4 双氢麦角碱
能抑制atp酶和腺苷酸环化酶的活性，减少atp的分解从而改善了葡萄糖的利用，使神经元的能量增加，电位活性和微循环改善;同时能直接作用于中枢神经系统多巴胺和5羟色胺受体，增强突触前神经末梢释放递质和突触后受体的刺激作用，改善神经传递功能，并能阻断α受体，缓解血管痉挛，降低血管阻力从而增加脑组织的血流供应和对氧的利用。该药物自1949年应用于临床。目前它正被用于治疗痴呆或“与年龄相关的认知症状”。该药物已经美国食品及药物管理局(fda)批准治疗心智方面下降。11项氢麦角碱的临床试验(诊断包括ad,vd,大脑缺血性中风等的200名患者)的循证医学结果〔39〕显示，随着剂量的增加该药物对整体功能有显著性改善效果。但是较好的疗效所需的剂量要比fda所推荐的高。仅观察vd的临床试验是非常少的，并且由于缺乏相应的评估量表在结果分析方面是有限的。基于此，需要更多的对vd患者应用高剂量氢麦角碱的临床研究以确定该基物的潜在临床效果。
2.5 尼麦角林(nicergoline)
为半合成的麦角生物碱，主要成分为麦角烟酸醋。具有较强的α受体阻断作用和扩张血管的作用，能加强脑部新陈代谢和神经递质转化作用，具有抑制血小板聚集和抗血栓作用。对一混合诊断的临床试验综合分析结果显示〔39〕，持续期为3～12月的尼麦角林治疗对261名vd患者的mmse得分有显著性改善。从循证医学结果综合来看，尼麦角林可能对血管性痴呆有效，但在进一步的研究中应使用现代诊断标准来证实这一结论。常见的不良反应为耳鸣、头晕、头痛、面部潮红、低热、胃肠不适、低血压、嗜睡、失眠及血尿酸浓度升高等症状〔40〕。
2.6 神经元保护剂
2.6.1 尼莫地平
为二氢吡啶类钙通道阻滞剂的抗高血压药。过度开放的钙离子通道可伴随引起的细胞膜去极化的nmda受体，产生由大量钙所介导的毒性。因此，通过尼莫地平封锁这些通道，至少在理论上，可以减少缺血性神经细胞死亡。同时，该类抗高血压药通过降低重要危险因素可进一步减轻vd的神经细胞损伤。通过lopezarrieta 和 birks所做的尼莫地平的4个临床试验的循证医学结果〔41〕显示在12 w时，老年临床评定量表、认知功能、整体功能方面有显著性改善;而在24 w时，认知功能、整体功能、adl、疾病严重度评分(cgi)方面改善无统计学意义。结果表明钙通道在vd的发病中作用有限，如果有的话，钙离子通道拮抗剂尼莫地平在其治疗中意义不大。
2.6.2 丙戊茶碱
它能抑制神经元腺苷重摄取，抑制camp分解酶，还可能通过抑制过度活跃的小胶质细胞和降低氧自由基水平而具有神经保护作用。在欧洲和加拿大的一些双盲，安慰对照，随机的临床试验〔42〕显示在症状、认知功能、总体映像方面有显著性改善。
2.7 胆碱胞二磷(cdp)
这一复合物被欧洲国家普遍使用来治疗基础为血管型因素的认知损伤。在局部缺血的情况下，认为胆碱cdp可以阻断细胞膜分解，阻止花生四烯酸的毒性和这一过程其他有害物质的释放。对胆碱cdp在不同的受试者中做了大量的研究，然而它们之间的受试者选择标准，地理因素和结论指标方面差异很大。有价值的综合分析数据显示，胆碱cdp的使用在记忆，行为和整体功能方面引起了小的但有统计学意义的改善〔43〕。显然，需要采用统一的入选标准，公认的诊断标准和结论性指标来进一步研究胆碱cdp的好处。
2.8 叶酸
是一种在中枢神经系统中起重要作用的维生素。叶酸同高水平的同型半胱氨酸间有着必然的联系，而高水平的同型半胱氨酸往往与一系列精神疾病，包括抑郁和痴呆相联系，并且人们对叶酸在老年人中改善认知方面的作用越来越关注〔44〕。循证医学数据库对4项双盲对照临床试验进行综合分析〔45〕，受试者包括了认知正常的健康人，轻中度的认知下降者和痴呆患者，试验期为短期(35 d～3个月)，结果并没有发现认知改善，也没有发现特殊的认知下降的亚群。因此，长期对疾病状态如vd的进一步研究或许可以帮助显示叶酸对于vd患者的益处。
3 非药物疗法
研究人员已经评估了一些用于改善老年人认知功能的非药物方法。近年来已经有一些关于身体锻炼和认知训练的随机试验报道。在一项干预措施为身体锻炼的6个月的随机试验中，受试者为170名50岁以上的主观记忆障碍患者。受试者均能够进行每周三次，每次50 min的适度活动(通常是走路或其他有氧运动)，经过18个月的随访期，结果显示治疗前后受试者的认知评测方面得到适度的改善〔46〕。另一项随机研究观察了认知训练的长期效果，调查对象为2 832名居住期超过5年的老年居民。它们在记忆力，推理能力或处理速度方面进行了训练。虽然这项试验并没有观察到老年痴呆症发病率的变化，也没有观察到个人有更大痴呆风险，但接受推理训练的患者在5年后工具使用情况方面的困难大为减少，另外，经过5年的锻炼，结果显示这些锻炼在改善特殊的认知领域方面是成功的〔47〕。另一项研究观察了不同的认知训练项目，参与者为487名认知完整的社区老年居民。参加者随机接受一个8 w，每周一次的计算机化认知训练项目，这些干预措施改善了认知方面的得分，但并没有进行功能评定〔48〕。认知干预的这些试验均表明，尽管没有进行功能结果和痴呆风险的评估，但认知训练在老年人中是可能的，同时也是有效的。
4 讨 论
ad与vd患者在认知损伤的临床症状、发病机制和危险因素方面显示了协同的作用，治疗二者的药物存在交叉。①流行病学研究显示所报道的所有ad危险因素实际上都有脑灌注减少的血管性的成分;②ad与vd间危险因素互联系;③用于减轻ad的症状或减缓其进程的大部分药物疗法可以达到改善脑灌注的目的;④应用神经影像技术来观察局部脑灌注不足可以检出ad临床前期患者;⑤ad患者的认知和神经变性改变之前已出现了局部微血管异常;⑥在临床症状方面ad和vd患者认知症状普遍交叉;⑦在大部分ad、vd患者中出现了相似的脑血管病损;⑧在ad患者中代谢减退、认知下降和神经退行性改变之前出现脑灌注不足;⑨ad的发病机制的复杂性，很可能是由于各种各样的血管性危险因素或血管性疾病的出现〔49〕。这一现象为在今后痴呆的有效治疗提供新思路。
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