作者：雷蕾,张慧敏,崔蒙,尹爱宁,曹洪欣
【关键词】 中医药化学辅助研发系统；新药研发；中医药数据库
现代研究表明,从中药中寻找新的活性成分或先导化合物是发展新药的有效途径。中药药用植物都是经过了千百年的临床使用,经过自然筛选,其药效已得到了充分的证明,从数百种、上千种中药药用植物出发来发现新药,其命中率要高得多,风险要小得多,希望要大得多[1]。例如,长春花生物碱衍生的navelbene、喜树碱衍生的topotecan和irinitecan,以及紫杉醇衍生的docetaxel都是疗效显著的抗肿瘤药物。如何建设一个面向新药研发的中医药化学辅助研发系统就成为新药研发人员关注的问题。
到目前为止,国内外已经有很多的与中药化学相关的数据库[2-4]。在中国科学院系统内,昆明植物所、上海有机所、武汉植物园、新疆生态地理所、过程工程所等单位均建立了各自具有不同特色的药用植物数据库。这些数据库的优点是作为药材所涉及的相关信息记录的很完整,与中药化学成分的化学性质、物理性质和药理性质等有用信息紧密联系的内容展示的很全面。wWW.11665.cOm但多数数据库的功能只停留在关联检索的层面上。我们所建立的中医药化学辅助研发系统不仅具有关联检索的功能,更重要的它是面向新药研发和中药现代化研究,将对中药现代化建设起到重要的推动作用。
1 中医药化学辅助研发系统的建设
1.1 对数据构成的分析和改造
疾病、方剂、中药、西药和化学成分是我们进行中医药现代化研究必不可少的数据,本研究抽取以下数据库中的数据来建设中医药化学辅助研发系统,并对内容不完全的中药化学成分数据库进行修改和完善。
专题数据库的特点是内容专一、相对完整、有效实用,但是服务局限。这些已经建好的数据库收录了中医药以及上市药品较为全面的信息,可以为中西药研发提供较为完整、有效的数据。
1.1.1 与疾病相关的数据库
疾病诊疗数据库。它共收录疾病3 776种,涉及疾病的中英文名称、疾病的症状、证候、治疗所用的中药和方剂等多项内容。
1.1.2 与方剂相关的数据库
现代方剂临床应用数据库、中药非处方药数据库、中药成方制剂标准数据库、中药新药品种、中国医药产品数据库、中国基本药物数据库、《中华人民共和国药典》(2005版)等。这些数据库提供了约40 000首方剂的相关信息。除了方剂的主治、功效、药理作用等内容,还有药物组成和化学成分等与新药开发相关的有用信息。
1.1.3 与中药相关的数据库
新版中国中药数据库、中国藏药数据库、中国瑶药数据库等。这些数据库包含了约9 000种中药的相关信息,涵盖了中药的性味、归经、功效、主治、药理作用、不良反应、化学成分等与新药开发密不可分的内容,其中新版中国中药数据库中包含的化学成分有2万多个。
1.1.4 与西药相关的数据库
国家药品标准化学药说明书,共收录1 914条,根据《国家药品标准化学药说明书内容汇编》1～7册编制而成,由统一药品说明书及批准文号专项工作小组编写。
1.1.5 与化学成分相关的数据库
中国中药化学成分数据库,它是根据《中药现代药物活性成分》、《中药药理》、《中华本草》等专业工具书编制而成的,收录了3 000个中药化学成分。组分配伍研究的重要物质基础是中药化学成分,因此,中药化学成分数据库收录的信息直接关系到组分配伍数据集成平台的质量。对中药化学数据库进行了修改和完善：根据《中药原植物化学成分手册》、《植物活性成分辞典》(三册)、《中药化学》、《中药化学成分提取》、《常用中药成分与药理手册》、《中药药剂学》、《中药制剂》、《中药药理学》等工具书的内容补充已有数据库的内容,将原来化合物中的物理性质中的熔点、沸点和旋光度拆分成3个字段,便于统计分析,添加约3 000个化合物的二维结构图,并将收录化合物由3 000个扩充到14 032个。
1.2 数据的整理和结构化
专题数据库中的数据都是使用自然语言来描述的,例如,龙胆根含裂环烯醚萜苷类苦味成分龙胆苦苷(gentiopicroside)、当药苦苷(swertiamarin)等。这些数据是不能直接用于分析统计的,必须清理,进行结构化。我们使用自主研发的wordsparrow进行数据结构化,去除含量和描述性语言,得到的数据见表1。表1 结构化的中药化学成分数据（略）
1.3 中医药化学辅助研发系统的建立
本系统设有5个本体：疾病、方剂、中药、西药和化学成分,每一个本体关联一个或者多个专题数据库,因此,本系统包含的内容较一般专题数据库包含的内容更为丰富和全面。中医药化学辅助研发系统数据存储模式如图1所示。
2 中医药化学辅助研发系统的特点
2.1 查询界面的特点
将与疾病、方剂、中药、西药和化学成分5个本体相关的多个字段设置为查询字段,多入口的检索可以提供更为有效和全面的检索模式,如表2所示。同时,本系统可以从任意2个或多个检索字段进行查询。由于中医和西医有各自的理论体系,如果在中医病机中选择气阴两虚证,在方剂主治中选择糖尿病,就可以检索出治疗糖尿病气阴两虚证的方剂中包含的所有化学成分。这样的检索兼顾了中医和西医的理论,筛选出的化学成分将更有利于研究工作的进行。表2 中医药化学辅助研发系统查询字段（略）
2.2 展示界面的特点
现有的多数数据库是按照“疾病-方剂-中药-化学成分”四步进行检索,缺点是单次检索到的化学成分只是一味中药的,这样就无法对与某一疾病或者方剂相关的所有化学成分进行整体研究。本系统从疾病和方剂的相关字段出发检索,可以一次性查询到相关的所有的化学成分,如图2所示。为了方便对化学成分进行整体研究,本系统在展示界面中设置：可以按照化合物重复数、分子量、分子式、no数、成分分类和来源排序。在药物分子设计中有著名的lipinski规则：如果化合物满足以下条件之一,那么此化合物的吸收或渗透性能不好的可能性就会更大：氢键供体数目(以nh和oh键数目之和计)大于5；mwt大于500；lg p大于5(或mlg p大于4.15)；氢键受体数目(以n和o数目之和计)大于10(这些条件对于生物载体底物类化合物不适用)。同时使用4个限制条件的任意2个,预测准确率可达90%以上；若同时使用3个条件,预测结果就会相当可靠。因此,分子量和no数的排序将给新药开发人员提供非常有用的信息。
2.3 关联检索的特点
本系统提供“化学成分-相关中药”、“化学成分-相关西药”、“化学成分-中药-相关方剂”3条检索路径。由于化学成分是中药治病的物质基础,所以,从化学成分出发对疾病、方剂和中药进行研究,将有利于扩展科研思路,发现新知识。例如,具有相同化学成分的中药很有可能具有相似的功效,而且化学成分重复越多,中药的功效将有可能越相似。与化学成分相关西药的查询可以提供此化学成分的最直接的临床应用,会给中药工作者提供非常有用的提示。例如,葛根素注射液临床用于治疗小儿病毒性心肌炎,以葛根素为有效成分的中药研究可以借鉴葛根素注射液的临床应用。
3 讨论
中医药化学辅助研发系统可以通过多途径的检索从整体上对中药化学成分进行研究,寻找和发现新的有用信息。笔者详细介绍了中医药化学辅助研发系统的具体建设步骤和查询展示的特点,这些工作可以为中西药工作者提供借鉴,加快中医药现代化的步伐。
【参考文献】
1] du gh. research of high-throughput drug screening and modernization of traditional chinese medicines[j]. chinese traditional patent medicine,1999,21(5)：268－270.
[2] wang lx, xiao hb, liang xm. establishment of comprehensive fingerprint database of traditional chinese herbs[j]. chin j chromatogr,2002,20(1)：78－80.
[3] he m, shen m. design and establishment of tcm database[j]. comput appl chem,1999, 16(5)：363－365.
[4] 刘海波,乔颖欣,刘 冰.中药化学数据库的数据仓库改造[j].中国药学杂志,2006,41(9)：645－648.
