【关键词】 天然药物；抗氧化成分；自由基；综述
自由基是人体进行生命活动时所产生的一种活性分子,在正常代谢过程中,自由基具有调节细胞间的信号传递和细胞生长、抑制病毒和细菌的作用；但如果体内自由基过多,将导致细胞和组织器官损伤,并诱发各种疾病、加速机体衰老。正常情况下,机体通过自我产生或者从外界摄取的方式获得超氧化物歧化酶(sod)、过氧化氢酶(cat)等内源性抗氧化剂和维生素、微量元素等外源性抗氧化剂,这些抗氧化剂对自由基的损害构成了一个天然的屏障。
天然药物对人体疾病的预防和治疗作用,大部分归因于其含有能清除人体过量自由基的抗氧化成分。而该抗氧化成分可归纳为6大类：黄酮类、苯酚类、皂苷类、鞣质类、生物碱类和其他类。笔者现归纳总结近年来不同类型抗氧化物的研究进展,供同行参考。
1 黄酮类
天然黄酮类化合物是植物多酚类的内信号分子、中间体或代谢物,广泛存在于药用植物、水果和蔬菜中,包括黄酮(flavone)、异黄酮(isoflavone)、黄酮醇(flavonol)、异黄酮醇(isoflavonol)、黄烷酮(flavanone)、异黄烷酮(isoflavanone)等。该类化学物质在心血管系统、内分泌系统和抗肿瘤方面具有明显的药理作用,黄酮类化合物羟基位置以及羟化程度是确定其抗氧化活性强弱的依据。研究表明,豆的提取物——异黄酮(isoflavin beta)在抑制脂质过氧化反应中表现出良好的活性(清除率ic50为21.03 mg/ml),可以稳定自由基dpph(清除率ic50为161.8 mg/ml),并且表现出剂量依赖性[1]。www.11665.COM
在乌龙茶的提取物研究中,儿茶素和相关化合物可以抑制aaph诱导的荧光,呈剂量依赖性；延长小鼠体内的抗氧化时间,与模型组比较,小鼠口服乌龙茶的提取物可以缓解应激,增加血液中氧自由基吸收能力(orac)和维生素c的水平。血液中orac和维生素c水平的提高有可能与乌龙茶的应激缓解作用有关,表明乌龙茶对健康有益与它的抗氧化作用有关[2]。
可可巧克力中发现的黄酮类绝大多数都是黄烷醇。经过近10年对黄烷醇的研究发现,其具有多种有益的生物活性和抗氧化性,尤其是对血管功能的作用。研究通过磁共振功能成像,以血液氧合作用水平标准(bold)来探查黄烷醇在人脑中的影响。对16位健康青年检测bold显示,摄取含丰富黄烷醇的可可组(150 mg/d,共5 d)bold为增强信号。该结果表明,可能是由于黄烷醇改变了神经元活性和血管应答性,或通过协同作用达到改善血管血氧量的结果；单剂量(450 mg)给予黄烷醇不但可以增加脑灰质血流量,而且能治疗受损的血管[3]。
2 苯酚类
苯环上的酚羟基是抗氧化活性基团,可通过消除自由基、抑制氧化反应,以及与生物膜磷脂结合保护膜脂质等多种机理拮抗自由基对组织的损害。据报道,葡萄籽提取物中含有2个主要的多酚类成分(儿茶素和原菌幕b4),可通过很多方式对心脏提供保护作用,主要归结于其具有抗氧化性质。在培养心肌细胞h9c2中,加入微量浓度的儿茶素或原菌幕b4可以诱导细胞抗氧化酶出现,并具有浓度依赖性。此外,给予儿茶素和原菌幕b4后,可以显著减少由黄嘌呤氧化酶(xo)/黄嘌呤诱导的细胞内活性氧簇(ros)的积聚,并且显著减少心肌细胞凋亡,表明葡萄籽提取物能够在心肌中增加内源性的抗氧化酶及细胞的防御力,从而提供对氧化损伤心肌细胞的保护 [4]。
烯丙基焦性儿茶酚(apc)是胡椒科萎叶的主要抗氧化成分。研究表明,apc可以通过抗氧化和保护粘蛋白的途径来治疗吲哚美辛诱导的胃溃疡。sd雄性大鼠口服吲哚美辛(30 mg/kg)诱导产生胃溃疡,4 h后处死,治疗组分别给予apc(2 mg/kg)和胶体次枸橼酸铋(1.43 μg/kg)7 d后,测定溃疡指数并进行组织病理学研究。结果表明,apc可以有效地愈合胃溃疡,与溃疡模型组比较,给予apc和胶体次枸橼酸铋后可以减少溃疡指数,分别为93.4%和85.4%(p＜0.05),两组之间的愈合能力没有明显区别；另外,apc和胶体次枸橼酸铋治疗组丙二醛(mda)接近正常组的水平(分别为正常组水平的86%和78%,p＜0.05)；同样,这两个治疗组可以明显增加sod、cat和粘蛋白水平(p＜0.05),apc的作用尤为显著[5]。因此,对于apc的愈合能力,可归因于它的抗氧化活性和增加胃组织粘蛋白含量的作用。橄榄油是一种具有抗氧化活性的高酚类化合物,在地中海地区的研究表明,可以降低癌症和心血管疾病的发病率。采用随机化交叉试验方法,让绝经女子分别食用高酚浓度的初榨橄榄油(592 mg/kg)与低酚浓度的初榨橄榄油(147 mg/kg),并要求替换其平时所用的所有类型的脂肪和油脂,而改用实验用油(50 g/d),8周后测量外周血淋巴细胞内的dna氧化损伤,同时在24 h后收集尿样来检测排泄的橄榄油苯酚。结果显示,高酚浓度组的dna氧化损伤低于低酚浓度组30%,而低酚浓度组经尿排泄的羟基酪醇和其代谢产物明显增加[6]。虽然该研究为小样本,但已表明富含苯酚的橄榄油可以降低dna的损伤,尤其是可减少羟基酪醇的排泄。
羊蹄甲茎叶的甲醇提取物(mebr)主要是酚类化合物,从mebr中可分离出儿茶酚。研究表明,mebr有抗氧化活性,且具浓度依赖性,剂量为50、100、250、500 μg的mebr抑制亚油酸乳剂过氧化物的作用分别为62.43%、67.21%、71.04%、76.83%；并且mebr的dpph清除率ic50为152.29 μg/ml。与姜黄素(20.4 μg/ml)相比较,其一氧化氮(no)清除率ic50为78.34 μg/ml。此外,mebr同样也可以抑制羟基,与儿茶素(5 μg/ml)相比较,清除率ic50大于1000 μg/ml[7]。最新的实验研究发现,mebr可以通过抗氧化作用机制来保护由n-亚硝基二乙胺(ndea)诱导的肝癌形成。在ndea诱导的肝癌形成大鼠模型组,血清酶(sgot、sgpt和alp)、胆红素、蛋白质、尿酸的水平明显提高,脂质过氧化反应的最终产物mda水平明显提高,并伴随着抗氧化剂维生素c、维生素e水平的降低和还原型谷胱甘肽(gsh)、sod、cat的减少,给予mebr后,抑制了小结节的发展和肝细胞损伤的形成,提高了抗氧化剂水平,抑制脂质过氧化反应；mebr同样也抑制了血清酶水平、胆红素、蛋白质和尿酸水平[8]。该结果说明,mebr可以抑制小结节的发展和脂质过氧化反应,并且可以在ndea诱导的癌发生中提高抗氧化作用,减少自由基的生成。
姜黄素(curcumine)是从姜科姜黄属植物姜黄根茎中提取的一种酚性色素,具有广泛的药理作用。研究表明,姜黄素是通过增加组织内的dna、蛋白总量、ⅲ型胶原内容物,使细胞增殖和胶原合成,从而起到创伤愈合作用。组织病理学检查表明,姜黄素可以促进大鼠的上皮形成,增加伤口收合力和牵引韧力,并且可以降低脂质过氧化物(lps),增加sod、cat和谷胱苷肽过氧化物酶(gsh-px),显示出姜黄可通过抗氧化作用加速创伤的愈合；同时还发现,姜黄素可以通过提高胶原的酸溶性,增加乙醛内容物,提高局部收缩温度和胶原蛋白牵引韧力,加强胶原的交联度和成熟度,达到促伤口愈合的作用[9]。
3 皂苷类
皂苷分为甾体皂苷和三萜皂苷两类,人参、刺五加、升麻、黄芪中含有萜类皂苷；麦冬、洋地黄、党参中含有甾类皂苷,均可抑制自由基的形成；三七总皂苷、西洋参皂苷、绞股蓝皂苷、柴胡皂苷等均具抗氧化活性。
研究表明,platycodin d(一种皂苷化合物)在体内具有降低血胆固醇的作用,把platycodin d分为3个剂量组(15、30、50 mg/kg),给雄性icr小鼠口服8周,实验期间定期测量体重和每日膳食摄入,测量三酰甘油和在血清、肝脏和粪便中的不同类型的胆固醇；并对platycodin d在胆固醇代谢中的作用做了进一步研究,包括低密度脂蛋白介导的抗氧化作用；抑制人体内酰基辅酶a、胆固醇酰基转移酶(hacat)、血清脂蛋白联合磷脂酶的活性；法呢醇x受体的调整；同时测量platycodin d与胆固醇生成不可溶的混合物。结果显示, 8周后,口服platycodin d低、中、高剂量组小鼠的体重小于对照组高胆固醇饮食的小鼠,分别为(11.2±5)%(p＜0.01)、(11.7±5)%(p＜0.01)和(23.4±7.9)%(p＜0.0001)；三酰甘油和胆固醇在血清和肝脏的浓度与对照组相比较也降低,并在排泄物里增加；小鼠体内研究发现,platycodin d通过抑制hacat活性和法呢醇x受体拮抗作用来降低血胆固醇,并且发现在体内有生成不能溶解的platycodin d与胆固醇的混合物[10]。这些结果都表明platycodin d是通过抗氧化机制来实现抗高血脂作用的。
majonoside-r2(mr2)为越南人参中的主要化合物,富含皂苷。实验研究表明,mr2对孤养小鼠有明显的保护作用。小鼠孤养6～8周后,脂质过氧化反应中的一个终产物——硫代巴比妥酸活性物质(tbars)的水平增加,采用no代谢产物[no(x)(-)]测量方法同样显示出,隔离孤养小鼠大脑中no的产物明显增多；此外,由于被隔离的小鼠脑部gsh内容物(内源性的抗氧化剂)的消耗,导致脂质过氧化加速反应,给药组小鼠腹腔注射mr2(10～50 mg/kg)后,小鼠脑内的tbars、no、gsh水平与正常组相比较并无明显变化；但被隔离组小鼠脑内的tbars和no的水平被明显抑制,谷胱甘肽水平降低[11]。这些结果表明,对小鼠进行6～8周的孤养后,大脑氧化损伤,并部分引起no产物的增加,而mr2可对大脑内no和gsh系统进行调整,发挥抗氧化保护作用。
葛花为韩国治疗糖尿病的传统药物。研究表明,从中分离出的皂苷ⅲ(ks-ⅲ)作用于链唑霉素(stz)损伤的大鼠后,可以延长出血时间和血浆凝固时间,提示ks-ⅲ对stz诱导大鼠损伤模型有抗凝血作用,并可抑制血液和肝脏中mda和羟自由基的生成,增加sod的活性；ks-ⅲ组mda浓度和醛氧化酶、黄嘌呤氧化酶活性降低[12]。这些结果显示出ks-ⅲ可能有降血糖和促使血清脂质减少的作用。
4 鞣质类
鞣质具有与蛋白质发生结合使之沉淀的性质,称之为收敛作用。鞣质传统的药理活性大部分都可归因于其收敛作用,但目前的研究表明,鞣质还具有更广泛的药理活性,这些活性与鞣质的抗氧化性和与金属离子络合等其他性质相关。
对温脾汤的抗氧化作用和它的生药成分研究表明,温脾汤可以明显抑制在肾脏线粒体颗粒中由2,2’-偶氮二(2-脒基丙烷)二盐酸盐(aaph)和偶氮二异庚腈(amvn)诱导的活性氧簇反应。在温脾汤处方的成分中,大黄提取物对于氧化损伤抑制作用最强,同时有两个鞣质类化合物(-)表儿茶素3-o-没食子酸酯和原飞燕草素b-2 3,3'-二-o-没食子酸酯,同样明显抑制了aaph和amvn诱导的ros反应[13]。因此,温脾汤和其原药材成分可以通过抗氧化和抗脂质过氧化物活性来防止氧化应激产生的毒性。
石榴树皮具有很强的抗氧化和抗炎作用。甜石榴的丙酮提取并且通过质谱测定法分析,发现甜石榴包含花青苷(anthocyanins)、鞣花鞣质(ellagitannins)和可水解鞣质。进一步的研究证明了甜石榴具有促进抗癌抗菌作用,局部应用可以改善cd-1小鼠皮肤的肿瘤诱发；在小鼠皮肤上局部应用30 min后,对醋酸酯(tpa)造成的损伤有非常明显的抑制作用,并且随着时间的增加,还可以抑制tpa介导引起的皮肤水肿、增生和表皮鸟氨酸脱羧酶(odc)活性及odc、环氧化酶2的蛋白表达；局部应用还可以抑制tpa诱导的erk1/2、p38和jnk1/2磷酸化并且激活nf-kappab、ikkalpha磷酸化作用和ikappabalpha的降解作用；通过甜石榴皮肤预处理的实验中发现,甜石榴可以降低肿瘤发病率和肿瘤体积,在tpa组中,16周内小鼠患上肿瘤的几率是100%,而使用甜石榴治疗组只有30%的小鼠得肿瘤,并且可以明显延长肿瘤潜伏期(9～14周)[14]。
5 生物碱类
影响生物碱抗氧化活性的结构因素主要是立体结构和电性效应；杂环中的氮原子“裸露”在外,有利于充分接近活性氧并与之发生反应,使其具有抗氧化作用；供电子基团可使氮原子获得电子的结构因素也可增加抗氧化活性。用甲醇提取萝藦科鹅绒藤属隔山消晒干根部的化合物,通过培养大鼠的皮质神经元,可筛选出有神经保护作用的活性成分。结果表明,化合物cynandione a在浓度为50 μmol/l时,可以明显减轻由h2o2诱导的神经毒性,降低gsh、sod水平含量；此外,cynandione a还可以减轻兴奋性氨基酸-谷氨酸和红藻氨酸盐的生成[15]。
胡椒碱是一种源自植物的生物碱,作为药物使用有悠久的历史和广泛的用途,在解热、抗炎、抗抑郁和抗肿瘤方面表现出多种生物活性。体外试验表明,胡椒碱在低浓度时是自由基清除剂,在高浓度时能使羟基增加,当其mic50为1.82 mmol/l时,表现为一种作用很强的超氧化物清除剂[16]；胡椒的醇提物或单体胡椒碱对腹水淋巴瘤和埃利希氏腹水癌细胞有明显的细胞毒作用,能抑制实体瘤的生长,延长埃利希氏腹水癌小鼠的生存期,并显著增加balb/c小鼠的白细胞数和血小板数[17]；胡椒碱还可抑制肠黏膜上致癌物质诱导的过氧化产物,增加gsh和na-k-atp的活性。因此,胡椒碱的抗氧化机制是通过抑制脂质过氧化,间接增加gsh的合成和传导来调节抗氧化程度的[18]；在摄入高脂饮食诱导的氧化应激大鼠模型上,给予黑胡椒和胡椒碱后,可维持sod、gsh-px和gsh等接近于正常组的水平[19]；pc12细胞模型上,胡椒碱能明显降低mpp诱导的核损伤、线粒体膜通透性改变、活性氧形成以及gsh的耗竭,呈现剂量依赖性[20]；观察镉诱导的免疫缺陷时胡椒碱对胸腺细胞的影响发现,镉诱导的细胞凋亡作用在6 h发生,先是ros和gsh改变,然后线粒体膜电位去极化,而后细胞凋亡蛋白激活致细胞凋亡,18 h时胸腺依赖性淋巴细胞表型发生改变。调节早期的氧化应激,可降低淋巴细胞的凋亡,抑制ros的产生并增加gsh,进而抑制下游的一系列反应,即抑制细胞凋亡和胸腺依赖性淋巴细胞表型发生改变[21]等。
6 多糖类
从银合欢的种子中提取得到多糖化合物(e),并对其进行化学修饰,制备得碳苷2-丙醇衍生物(pe)。结果显示,pe为有效的自由基清除剂,可以有效清除羟基、过氧和超氧负离子自由基；并且可以提高巨噬细胞的增殖和吞噬作用,抑制巨噬细胞株(raw264.7)经脂多糖(lps)刺激后所产生的no和肿瘤坏死因子α(tnf-α)。提示pe有可能成为潜在的抗氧化剂和抗炎剂[22]。
实验表明,从酸果蔓的果实中分离出的果胶(oxycoccusan op)具有治疗大肠炎的作用。小鼠口服op 2 d后,直肠注射5%醋酸,作用24 h后,肉眼观察到口服op组小鼠和模型组小鼠的结肠痕线p＜0.01,损害总面积p＜0.01,较之模型组有很明显的降低；通过光谱检测(邻苯二胺为底物)其含量发现,op还可以降低结肠内髓过氧化酶的活性(p＜0.01),增加大肠炎小鼠的黏液含量(p＜0.01)；在op预治疗组中,小鼠结肠的mda水平明显降低(p＜0.01),同时降低了血管渗透性(p＜0.01),结果表明,op可降低小鼠炎症体质；op组小鼠腹膜的中性粒细胞和巨噬细胞粘连程度也被降低(p＜0.05),提示op可能是通过降
低中性粒细胞和抗氧化作用机制来起到保护作用的[23]。
从小白酒草中提取的多糖化合物具有抗氧化性且可以降低血小板中的过(氧化)亚硝酸盐。过(氧化)亚硝酸盐是很强的氧化剂,对血小板具有毒性作用；并且可以引发血小板蛋白发生氧化反应,如硫化、羰基化、硝化和脂质过氧化。以过(氧化)亚硝酸盐引起损伤的血小板内血小板蛋白的羰基和硝基酪氨酸的含量(通过标记血小板蛋白硝化)为指标,并通过血小板内的细胞色素c减少规律,检测该多糖化合物改变o2-生成的能力,同时观察该化合物对adp引起血小板聚集作用的影响。结果发现,从小白酒草中提取的多糖化合物,可以明显减少氧化作用,并可抑制过(氧化)亚硝酸盐损伤血小板蛋白内的硝化反应和o2-的生成,同时,也可以抑制血小板的聚集[24]。
7 其他
还有许多成分如萜类(苍术酮)、不饱和脂肪酸、维生素、矿物质等均为有效的抗氧化剂,一些中药复方也有明显的抗氧化作用,如柴胡清肝汤(chckt)。研究表明,不同浓度(125、250、500 mg/kg)的chckt水提取物对对乙酰氨基酚(apap)诱导的大鼠急性肝损伤可以起到保护作用。通过chckt的治疗,可以明显降低apap损伤组大鼠血清中谷氨酸草酰乙酸转氨酶(sgot)和谷丙转氨酶(sgpt)的水平,明显降低脂质和增加抗氧化物酶的活性(如sod和gsh-gpx)；病理组织学观察更进一步证实了chckt的保肝作用,apap损伤后的中心性坏死和脂肪化改变得到明显改善；值得注意的是,chckt的保肝作用在浓度为125～500 mg/kg时,表现出与水飞蓟素同样好的治疗效果[25]。
8 结语
近年来,天然药物的发展和广泛应用为人类防病和治病发挥了极大的作用。其含有多种不同的抗氧化活性成分,受到了国内外医药工作者的重视。抗氧化活性物质具有多种药理活性,如可以清除ros和活性氮(nos)。因此,抗氧化活性物质对人类健康,尤其是在防治受自由基损害所致疾病(如衰老、局部缺血-再灌注损伤、肿瘤、高血压及糖尿病等)的影响越来越受到人们的关注。天然药物抗氧化活性成分的深入研究,为这类药物的研发提供了有利的基础。
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