【关键词】 中药；lewis肺癌；实验研究；综述
利用小鼠lewis肺癌细胞进行中药抗癌作用的研究,探索中医药对肺癌细胞生长与转移、细胞周期与细胞凋亡等遗传学与免疫学方面的研究,已成为中医药抗肺癌研究的重点领域之一。笔者查阅了1998年1月－2008年1月由国家自然科学基金、国家新药基金及各省市中医药管理局、卫生厅、教育厅等资助的中药抗小鼠lewis肺癌作用研究文献,进行了详细的分析。现报道如下。
1 复方研究
1.1 消积饮
该项研究为广东省中医药管理局科研基金资助课题(98-335),广州中医药大学第二临床医学院完成。消积饮由黄芪、补骨脂、云芝、大黄、白花蛇舌草、莪术、全蝎、蜈蚣8味中药组成,具有扶正培本、化瘀解毒的功效,经水煮醇沉制备成药液,相当于5 g原药材/ml。分别研究了该方对小鼠lewis肺癌细胞增殖核抗原(pcna)及细胞凋亡的影响、对肺癌细胞周期的影响、对肺癌生长和转移抑制的影响、对肺癌移植瘤抑制的影响。实验结果表明,消积饮能够抑制lewis肺癌的生长,其抑瘤率为43.09%,对lewis肺癌细胞周期入细胞内dna合成有很大的影响,有可能影响lewis肺癌细胞的基因表达,使g1期细胞不能通过细胞周期检测点进入s期而发生g0/g1期阻滞,阻断dna合成,干扰肺癌细胞周期的正常进行,从而抑制肺癌细胞的分裂与增殖。Www.11665.CoM使用该方后,lewis肺癌细胞凋亡指数显著降低,表明消积饮可通过影响肿瘤细胞凋亡而起到抗癌作用。对小鼠lewis肺癌生长和转移的抑制作用研究表明,消积饮能抑制lewis肺癌的生长及发生转移,其效果不仅表现在皮下肿瘤重量减小、肺转移率降低,还表现为肺转移结节数目减少[1-7]。
1.2 长必安胶囊
该项研究为浙江省中医药管理局新药开发基金资助项目,浙江省中医药研究院基础实验研究所完成。长必安胶囊由龟甲、鳖甲、黄芪、白术等7味药物组成,为棕褐色粉末,含5.54 g原药材/g,具有益气养阴、行气活血、祛瘀生新的功效。戴氏等[8]从扶正和祛邪两个方面观察了本品对lewis肺癌小鼠肺转移及t淋巴细胞转化功能、干扰素γ(ifn-γ)、肿瘤坏死因子α(tnf-α)含量的影响。实验结果表明,本品可明显提高荷瘤机体的细胞免疫功能,增加ifn-γ和tnf-α含量,并具有较好的量效关系；对lewis肺癌有一定的抑制作用,但抑瘤率在30%以下,祛邪作用不强；对lewis肺癌肺转移具有明显的抑制作用,肺转移的抑制率达18.2%,肺转移灶数抑制率达20.7%～56.5%。本品可作为抗肿瘤的辅助治疗药,用于肿瘤患者放化疗后的辅助治疗。
1.3 承气生血方
该项研究为北京中医药大学课题资助项目(g2002-12),由北京中医药大学基础医学院等完成。承气生血方为民间流传的治疗恶性肿瘤组方,临床用于治疗肿瘤患者气血两虚证取得较为满意的疗效。承气活血方由天花粉、雄黄、大黄、柴胡、牛黄、当归、甘草等组成,具有清热祛痰、活血解毒等功效。唐氏等[9-10]通过流式细胞术检测肿瘤细胞凋亡率,结合荧光显微镜观察凋亡细胞及凋亡小体的形态变化,结果表明,该方是能通过诱导肿瘤细胞凋亡来抑制小鼠lewis肺癌肿瘤细胞的生长。提示承气生血方具有抗肿瘤的作用。对小鼠lewis肺癌肿瘤生长与抑制作用的研究结果表明,其1.2 g/(kg·d)组对肿瘤生长的抑制率为36.12%,1.2 g/(kg·d)与0.6 g/(kg·d)2组的肿瘤转移抑制率分别为60%和62.5%,效果虽然不如西药环磷酰胺(生长抑制率89.20%,转移抑制率90%),但其扶正作用仍值得进一步研究。
1.4 十全大补汤
该项研究为浙江省中医药管理局资助项目(2002-57),浙江中医学院与浙江省中医院完成。十全大补汤含黄芪、肉桂、红参、茯苓、白术、甘草、熟地黄、白芍、川芎、当归,具有温补气血的功效,临床用于治疗气血两虚证。包氏等[11]研究观察了十全大补汤对小鼠lewis肺癌转移的影响,将十全大补汤分为高、中、低3个剂量组,并与阿霉素组进行比较,结果表明以上4组在抑瘤率实验中差异无统计学意义；对小鼠lewis肺癌肺内转移的抑制作用结果表明,以上4组与生理盐水组比较,均表现为转移瘤结节数减少,结节较小,结节较为孤立。十全大补汤3组虽然结节数量多于阿霉素组,但差异无统计学意义。十全大补汤能显著抑制lewis肺癌肿瘤的生长、抑制肿瘤转移。
1.5 金安粉针剂
该项目为国家新药基金项目2000(96-905-05-261),北京中医药大学与中国中医科学院广安门医院共同完成。金安粉针剂由苦参、黄芪、川芎等组成(深圳海王制药公司生产),具有扶正培本、益气活血、清热解毒的作用。周氏等[12-13]利用小鼠lewis肺癌细胞造模,研究了肺癌小鼠的体重曲线变化、抑瘤率、流式细胞仪检测细胞周期及凋亡率、tunel法观察了肿瘤组织病理学变化。结果表明,lewis肺癌小鼠体重变化曲线本品与环磷酰胺组比较差异有统计学意义,金安粉针组针组体重减轻少,小鼠毛顺光滑有光泽；在c57bl/6j小鼠能显著抑制肿癌的生长,并能提高其生存质量；金安粉针对lewis肺癌细胞周期的影响是使细胞g2-m期细胞减少,并诱导部分细胞凋亡；金安粉针组除肿瘤组织有成片核碎裂外,组织内微血管也非常少,微血管的减少可导致组织缺血缺氧而继发细胞凋亡,或者是通过对病灶内血管生成抑制作用,引起肿瘤细胞凋亡。以顺铂为对照组进行研究,也验证了以上结果。
1.6 益气平悬饮
该项目为国家中医药管理局基金资助项目(02-03jp30)与湖南省自然科学基金资助项目(01jj2037),由湖南省肿瘤医院与湖南中医学院共同完成。益气平悬饮为清代费伯雄方,由人参、生黄芪、椒目、桑白皮、葶苈子、瓜蒌壳、半夏、黄芩、郁金、茯苓、刺蒺藜、蚤休、甘草等组成,具有益气温阳、利肺泄水的功效,经水煎醇沉法,制成含量为2 g原药材/ml。王氏等[14]观察了本品对小鼠lewis肺癌组织细胞中il-2、tgf-β1 mrna表达的影响。结果表明本品大、小剂量组lewis肺癌组织细胞中的il-2 mrna表达水平明显高于模型组与化疗组,而本品大、小剂量组间差异无统计学意义；本品大、小剂量组tgf-β1 mrna表达水平明显低于模型组与化疗组,大小剂量组间差异无统计学意义。结果表明,益气平悬钦能促进小鼠lewis肺癌细胞中il-2 mrna的表达,抑制tgf-β1 mrna,纠正了th1/th2的漂移,进而纠正免疫微环境的紊乱,是本品抑制lewis肺癌生长的分子学机制之一。
1.7 健脾益肺化淤方
该项目为广东省中医药管理局资助项目(2040030),暨南大学医学院完成。健脾益肺化淤方由党参、黄芪、仙鹤草、薏苡仁等组成,具有健脾益肺、化瘀解毒的功效。孟氏等[15]观察本方对小鼠lewis肺癌的抑瘤作用与对免疫器官的影响。结果表明,本品高、中剂量组有明显的抑瘤作用,高剂量与顺铂联合应用,抑瘤效果更为显著。本品对小鼠的进食、活动、饮食影响较小,有效剂量下对胸腺有抑制作用,用药后胸腺明显萎缩,而脾脏指数轻度增加。结果表明,本品与化疗药物联合应用,有明显的协同增效作用,在肺癌的临床治疗过程中,灵活应用健脾益肺、培土生金法能有效改善患者症状,提高疗效。
1.8 乌三颗粒
该项目为重庆市科委(1999)与四川省教委青年基金重点资助项目(2000-a71),由第三军医大学成都军医学院与成都中医药大学共同完成。乌三颗粒为复方三类中药新药,由制何首乌、三七、红参、土鳖虫、大青叶组成,重庆华森制药有限公司生产。该项目在基因组水平上探讨乌三颗粒抗肿瘤的分子生物学机制,抽取经乌三颗粒治疗lewis肺癌组织和未经治疗的对照组瘤组织总rna并纯化mrna,分别反转录并进行荧光标记,制作成cd-na探针,与小鼠mgec-20s型基因芯片杂交,筛选出2组间差异表达基因。结果表明,2组间存在差异性表达基因45条,与对照组比较,本品组与恶性肿瘤浸润、转移相关基因表达下调,与促进细胞凋亡的相关基因表达上调。基因芯片技术能高通量分析中药乌三颗粒防治lewis肺癌的相关靶基因,为进一步揭示中药抗肿瘤机制提供了新的思路和前沿性生物技术手段[16]。
1.9 固本抑瘤ⅱ号
该项目为北京市科委资助项目(h010910190119),北京市中医研究所等单位完成。固本抑瘤ⅱ号由党参、茯苓、白术、生黄芪、鸡血藤、莪术、川芎、苦参、女贞子、浙贝母等12味药物组成,具有益气活血功效,是北京市中医医院针对肿瘤患者,尤其是气虚血瘀证肿瘤患者研制的中药。张氏等[17]观察了本品对lewis肺癌荷瘤小鼠的免疫功能的影响,结果表明本品可通过提高nk细胞、b淋巴细胞活性,巨噬细胞吞噬功能,升高血色素,改善贫血,提高荷瘤小鼠的特异性免疫功能；且本品具有显著延长荷瘤小鼠生存时间的作用。本实验结果与临床疗效相符。
1.10 肺瘤平膏
该项目为国家自然科学基金项目(30371821),中国中医科学院广安门医院完成。肺瘤平膏(又称益气活血解毒方)由白花蛇舌草、拳参、败酱草、草河车、败酱草、黄芪、西洋参、沙参、麦冬、桃仁、三七等组成,具有扶正培本、解毒抗癌、活血化瘀的功效。郑氏等[18]观察了肺瘤平膏及其拆方(将本品拆分为解毒方、益气方、益气解毒方)对lewis肺癌移植瘤的抑瘤作用及对s-100蛋白和血管内皮细胞生长因子(vegf)表达的影响。实验结果表明,肺癌组织中的vegf表达与树突浸润(dc)含量成负相关,即随着肺癌组织中vegf表达的增强,其s-100蛋白密度均明显降低。其中益气方组s-100蛋白表达最高,解毒方组vegf表达量最高,而益气解毒活血方组s-100蛋白表达较高,vegf表达较低,表明本品可能一方面抑制血管生成,另一方面促使dc成熟,促进机体对癌细胞产生有效的免疫应答,相关工作有待进一步深入。
1.11 益气活血解毒方药
辽宁省教育厅资助项目(99152133),辽宁中医学院完成。益气活血解毒方药含红参、黄芪、莪术、桃仁、白花蛇舌草、天花粉、半枝莲、仙鹤草等组成,具有益气活血解毒功效。王氏等[19]观察了益气活血解毒方药对小鼠lewis肺癌微血管密度的影响。结果表明,本方能明显减少肿瘤中微血管数目及癌细胞对血管的侵袭能力,其对肿瘤的抑制作用可能是通过抑制肿瘤间质内毛细血管的生成来抑制肿瘤的生长,同时减少血行扩散的途径来达到抑制肿瘤扩散的目的[19]。
1.12 益肺颗粒
该项目为杭州市卫生局青年基金资助项目(9803),杭州市中医院与浙江省中医药研究院共同完成。益肺颗粒由南沙参、北沙参、黄芪、炙鳖甲、半边莲、半枝莲、白花蛇舌草等组成,临床用于预防非小细胞肺癌术后转移疗效确切。张氏等[20]采用皮下接种lewis肺癌模型,观察了益肺颗粒对小鼠瘤重及肺转移灶的影响、血白细胞的变化、小鼠免疫器官重量系数及t淋巴细胞亚群的变化,并进行了毒性试验。结果表明,本品对lewis肺癌皮下移植瘤及肺转移灶均有明显的抑制作用,与环磷酰胺合用具有显著抑制作用；可明显升高血白细胞,抑制胸腺增生,cd4明显升高,cd8值下降,cd4/cd8值显著升高。并且本品未出现明显的不良反应,最大耐受量相当于成人用量的112倍。本品对lewis肺癌有抑制作用,并有增效减毒和免疫调节作用。
1.13 益肺抗瘤饮
该项目为上海市“八五”攻关项目(859190102),上海中医药大学附属龙华医院完成。益肺抗瘤饮由黄芪、北沙参、天冬、女贞子、七叶一枝花等药物组成,具有扶正祛邪作用。朱氏等[21]观察了本品对lewis肺癌荷瘤小鼠神经内分泌免疫的实验研究。结果表明,本品能抑制荷瘤小鼠的肿瘤生长,增加体重,提高自然杀伤细胞、lak细胞、il-2水平,降低β-内啡肽、雌二醇水平,其抑瘤作用机理除与提高细胞免疫功能外,还与降低β-内啡肽、雌二醇的水平有关。
1.14 异功化瘤颗粒
该项目为四川省科技厅资助课题,成都中医药大学基础医学院完成。异功化瘤颗粒由养阴扶正的药物组成。肖氏等[22]观察了本品对lewis肺癌的抑制作用,结果表明,大剂量(21.6 g/kg)和中剂量(10.8 g/kg)有明显抑瘤作用。
2 中药化学成分研究
2.1 紫杉醇
该项目为湖北省自然科学基金(94j080)与湖北省科委重点科研课题资助项目(962p1106),湖北医科大学完成。紫杉醇是一种从太平洋紫杉属短叶紫杉茎皮中提取的抗肿瘤药物,属于细胞周期g2/m期阻滞剂,并能诱导肿瘤细胞凋亡。本项研究探讨了紫杉醇对lewis肺癌的抑制作用机理,对lewis肺癌细胞增殖、对细胞核形态dna含量及核仁组成区嗜银蛋白(agnors)的影响。实验结果证实了紫杉醇可明显抑制小鼠对lewis肺癌的生长和转移,并诱导肿瘤细胞凋亡；紫杉醇对lewis肺癌细胸增殖有抑制作用,并且疗效优于il-4,但紫杉醇单用毒性较大,与il-4合用,可减轻毒性,增加疗效[23-25]。辽宁中医药大学[(国家自然科学基金资助项目(30572415)]进行了针刺联合紫杉醇对lewis肺癌一般状态及抑瘤率影响的实验研究,分别采用针刺、药物及针药结合对lewis肺癌小鼠模型进行治疗,观察小鼠的生存状态、肿瘤体积的动态变化、瘤重及抑瘤率。结果表明,针刺联合紫杉醇具有良好的抑瘤作用,并能改善动物的生存状态,其作用优于单用紫杉醇或单用针刺[26-27]。
2.2 康莱特注射液
该项目为浙江省中医药管理局基金资助项目(2004c065)。探讨了本品对lewis肺癌小鼠血管内皮细胞生长因子(vegf-c)蛋白及mrna表达的影响,对lewis肺癌小鼠免疫功能的影响。vegf-c蛋白的阳性表达和血管形成正相关,血管形成和肿瘤复发转移具有一致性。实验结果表明,该药高、中、低剂量组的vegf-c蛋白阳性细胞数降低,以高剂量组最为明显,提示本品可降低vegf-c蛋白的阳性表达,减少肿瘤血管形成及肿瘤营养供应,对防止肿瘤复发转移有积极的意义,是防止肿瘤复发转移的可能机制靶点。免疫功能结果表明,本品可明显提高lewis肺癌小鼠的脾、胸腺指数,高剂量组能明显降低tnf-α、il-1、il-6在外周血中的含量,在杀灭肿瘤细胞的同时,对机体免疫器官及免疫功能有保护作用[28]。
2.3 金荞麦
金荞麦为蓼科植物天荞麦的根状茎,主要含有羟基蒽醌类、野荞麦苷、双聚原矢车菊苷元等。北京中医药大学基础医学院与中国中医科学院广安门医院(国家中医药管理局资助项目2000-j-b-02)采用流式细胞术分析、免疫组化法检测、观察了咸麦宁(金荞麦干燥根茎提取的单宁类化合物)对小鼠lewis肺癌细胞周期及cyclin d1表达的影响,结果表明,咸麦宁可能过降低肿瘤细胞cyclin d1的表达,将肿瘤细胞阻止于g0-g1期,使细胞不能进入s期进行dna复制,从而抑制肿瘤的生长[29]。浙江温州医学院等(香港百草堂有限公司、香港保健协会研究项目)进行了金荞麦fr4(金荞麦抗癌作用有效部分之一)对小鼠lewis肺癌细胞组织基质金属蛋白酶-9(mmp-9)、金属蛋白酶组织抑制因子1(timp-1)蛋白表达的影响,结果表明,金荞麦fr4在400 mg/kg剂量时可明显抑制小鼠lewis肺癌生长,可下调mmp-9的表达,但不影响timp-1活性,其抗肿瘤的分子机制可能与下调mmp-9表达有关[30]。
2.4 槲皮素
中南大学湘雅三医院(湖南省卫生厅科研基金资助项目c2005033)与南京医科大学公共卫生学院(江苏省高校省级重点实验室基金资助项目)分别进行了槲皮素、槲皮素与川芎嗪合用对小鼠lewis肺癌生长的抑制作用。实验结果表明,槲皮素与川芎嗪合用可明显抑制lewis肺癌移植瘤的生长,其作用机制与抑制血管生成、抑制细胞增殖和促进细胞凋亡有关,槲皮素与顺铂联合应用也可提高抑瘤疗效[31-32]。
2.5 魟鱼软骨多糖
魟鱼软骨多糖是魟鱼软骨经盐酸胍抽提、膜超滤、丙酮分级沉淀、sephadex凝胶柱层析分离纯化获得的单一多糖,辽宁医学院附属第一医院[辽宁省教育厅资助项目(202173371)]探讨了魟鱼软骨多糖对小鼠lewis肺癌作用的分子机制,用环磷酰胺作对比,计算原发瘤抑制率及肿瘤转移数,采用rt-pcr和westem blot检测原发瘤组织vegf、bfgfmrna和蛋白表达。结果表明,魟鱼软骨多糖能明显抑制小鼠lewis肺癌原发瘤的生长和转移,可能与其抑制肿瘤vegf、bfgfmrna和蛋白表达有关[33]。
2.6 金针菇多糖
金针菇多糖由金针菇子实体中提取,经分离和纯化而得,其多糖含量为68.67%,含葡萄糖、半乳糖、甘露糖和木糖。浙江省中医院[国家中医药管理局资助项目(93c022)]观察了本品对lewis肺癌荷瘤小鼠的抑瘤作用及免疫功能,结果本品大、中、小3个剂量的平均抑瘤率为35.65%、39.88%、31.51%,平均抗转移率为45.03%、57.80%、36.85%,并能明显提高lewis肺癌小鼠的腹腔巨噬细胞的吞噬功能,对lewis肺癌小鼠脾细胞il-2的产生有不同程度的促进作用[34]。
2.7 青蒿素
青蒿素是1972年从中药青蒿中分离得到的具有抗疟作用的单体成分,多项研究表明青蒿素及其衍生物对多种肿瘤的生长具有抑制作用。第三军医大学新桥医院[国家自然科学基金资助项目(30371586)]探讨了青蒿素对小鼠lewis肺癌移植瘤生长和淋巴管生成的影响。结果表明,青蒿素组瘤内微淋巴管密度、肺湿重、肺转移发生率、肺转移结节均较低,存活率明显增加,表明青蒿素可有效抑制lewis肺癌淋巴管生成和肺转移,提高小鼠存活率[35]。
2.8 川芎嗪
重庆医科大学中医药学院[国家自然科学基金资助项目(300070915)],研究了川芎嗪注射液与丹参注射液对小鼠lewis肺癌生长抑制作用与抑制血管生成的关系,检测了小鼠lewis肺癌移植瘤体积、质量、肺转移灶数、肺瘤微血管密度(mvd)和vegf的表达。结果川芎嗪组肺癌移植瘤体积、质量、肺转移灶数、mvd和vegf的表达均显著降低,表明川芎嗪能明显抑制小鼠lewis肺癌移植瘤的生长和转移,其作用机制与抑制vegf的表达、抑制血管生成有关,而丹参注射液无明显作用[36]。
2.9 黄芪注射液
武汉大学与武汉武警湖北总队医院[湖北省自然科学基金资助(94j080)与湖北省科委重点科研课题资助(962p1106)]研究了黄芪注射液对lewis肺癌细胞核形态、dna含量及agnors计数的影响。利用图像分析仪对肿瘤细胞核形态、dna含量及agnors计数进行测量,结果表明,使用本品后肿瘤细胞体积缩小,生长受抑制,核dna含量降低,肿瘤增殖能力减弱；agnors颗粒增大,计数减少,颗粒混合型和单一型增多。细胞核形态参数据反映了细胞核的大小,dna含量的agnors反映了肿瘤细胞增殖的特点,分别从静态和动态功能两个方面对lewis肺癌的生长与分化提供了信息,并具有良好的相关性,黄芪注射液对lewis肺癌具有抑制作用[37]。
3 小结
本研究分析结果表明,中医药治疗肺癌越来越受到国家的重视,资助项目逐年递增,“十一五”期间也将中医药防治肺癌列为重大疾病项目,给予了大量资金资助。对以上复方进行统计,共使用的药味为57味,使用较多的药味为21味,其频次由高至低依次为黄芪、白花蛇舌草、茯苓、白术、川芎、莪术、甘草、红参、苦参、仙鹤草、女贞子、三七、当归、大黄、桃仁、鳖甲、北沙参、半枝莲、败酱草、天花粉、党参,治则功效主要为(频次由高到低)扶正培本、解毒、活血、益气、祛瘀、清热。中药抑制lewis肺癌的作用主要机理：抑制肿瘤细胞周期的dna合成,影响lewis肺癌细胞的基因表达,从而达到抑制肺癌细胞的分裂与增殖；促进肿瘤细胞中il-2 mrna的表达,抑制tgf-β1 mrna,纠正th1/th2的漂移,纠正免疫微循环紊乱；降低lewis肺癌细胞凋亡指数,影响肿瘤细胞凋亡而起到抑制肿瘤作用；抑制lewis肺癌毛细血管生成,降低血管内皮细胞生长因子的表达,促使树突浸润成熟,微血管减少可导致肿瘤组织内缺血缺氧引起肿瘤细胞凋亡,由此减少由血行扩散而导致的肿瘤转移。提高小鼠lewis肺癌细胞免疫功能：增加tfn-r、il-1、il-2、il-6含量和tnf含量；增加脾脏指数,抑制胸腺增生,提高nk细胞、b淋巴细胞活性,提高巨噬细胞吞噬功能,升高cd4含量；升高血色素及白血胞数,改善贫血状态；降低β-内啡肽、雌二醇水平。同时,中药具有增效减毒作用,与化疗药物合用,可提高疗效,并降低化疗药的毒性。
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