作者：刘晓峰,任廷革,高全泉,张帆,冯雷,孙燕,陈永义,汤尔群
【关键词】 方剂功效；药量强度；数学模型
在对中医方剂功效定性、定量的研究中,“相对药量”[1-3]的计算是最基础、最关键的环节,由此我们尤其重视对其计算方法的改进。中医方剂药物的剂量与药效的发挥之间不是完全的线性关系,我们在前期研究的基础上,对相对药量的计算提出了非线性的计算模型,改进了对中医方剂功效定性的预测和定量的表达。
1 关于新模型的算法
在前期的研究实践中,我们找到了依据处方挖掘中医方剂功效并进行量化计算的突破口,即提出的“相对药量”的概念,其计算模型(以下简称“f1模型”)和模型图像(简称“f1图像”,见图1)如下。
f＝25＋ｘ－m·50,x≥mm－mx·25,0≤x＜mmf1模型
f1模型基本上是一个线性的模型,随着研究的深入进行,根据中医方药理论的认识,中药剂量与药效之间的关系并非是完全的或曰严格的线性关系。wwW.11665.coM就同一味药物来说,其剂量的改变,完全可以导致其药效的作用趋势发生变化。例如《伤寒论》中的“桂枝汤”,在完全不改变其药味(桂枝、生姜、炙甘草、芍药、大枣)的前提下,桂枝从“三两”改用为“五两”,桂枝的药效则从侧重于“发汗”、“解肌”转向侧重于“平冲”、“降逆”。这样的实例在中医方剂中还有许多,可以说是一个客观存在的普遍现象。有关这方面的研究也屡见报道,认为在方剂中,中药的药效和剂量的关系颇为复杂,即某种药效作用的发挥与剂量有关[4]。由此提示出这样的一个事实：中药的某种药效与药量之间的关系是非线性的。
基于这样的事实,我们改进了相对药量的计算模型(以下简称“f2模型”)。同时将“相对药量”改称为“药量强度”,以求在表达上更为准确。
非线性关系是涵盖了线性关系外的所有复杂函数关系的总和,其中较为简单和常用的是二次函数,我们的研究拟从二次函数入手。f2模型计算公式如下。
设m、m分别为某药物常用量区间的左右端点值,则实际用药量为x的该药物的药量强度定义为：
①若101/2m≤m＜10 m,则x＝kx(x-2b)
②若m＜101/2m,则x＝kx(x－2b),x＞m10x/m,x≤m ③若m＝10 m,x＝10x/m
其中x为该药物的实际用量, 上述计算中,对于m和m的不同取值,药量强度函数分别为二次函数、分段函数和直线函数。根据我们对561种常用药物的计算结果,党参等55种药物为光滑的二次函数,酒、大黄、人参(大剂量)3种药物为直线函数,其余503种药物为分段函数,暂无其他情况出现。
2 有效性论证的实验方案
2.1 实验对象
选择《伤寒论讲义》[5]、《金匮要略》[6]、《方剂学》[7]中如下处方作为实验对象：《伤寒论讲义》中的第12条桂枝汤、第13条桂枝汤、第45条桂枝汤、第38条大青龙汤、第40条小青龙汤、第163条桂枝人参汤、第35条麻黄汤、第149条半夏泻心汤、第161条旋覆代赭汤、第31条葛根汤、第168条白虎加人参汤、第177条炙甘草汤、第386条理中丸、第316条真武汤、第103条大柴胡汤、第147条柴胡桂枝干姜汤、第67条茯苓桂枝白术甘草汤、第303条黄连阿胶汤、第96条小柴胡汤、第238条大承气汤；《金匮要略》中的栝楼薤白白酒汤、桂枝芍药知母汤、升麻鳖甲汤、射干麻黄汤；《方剂学》中的补阳还五汤、朱砂安神丸、完带汤。共27例,涉及25个处方。
2.2 实验步骤
将相对药量原公式(f1模型)和改进后的药量强度公式(f2模型)分别嵌入同一中医处方智能分析软件,进行试算并分析比较。具体的步骤是：①分别用f1模型、f2模型计算以上各方的药量强度,此步骤以下简称为“药量强度计算”；②以此为基础,对方剂功效和适应证候进行计算,此步骤以下分别简称为“功效定性”、“适应证预测”；③依据每方所述的临床表现,对方剂功效、适应证候进一步筛选和集合,此步骤以下分别简称为“功效筛选”、“适应证集合”；④依据处方功效筛选的结果,对所述的症状体征进行关注度计算,此步骤以下简称为“症状体征关注度计算”；⑤对每步计算的结果,均进行比较和评价。对以上步骤进一步的解释如下：
“药量强度计算”的目的是把处方中的操作量(g)转化成可以直接比较的药物贡献度(无纲量),这一计算的序列结果以降序排列。同时,把f2模型、f1模型两种计算的结果分别带入以下各步计算时的条件和环境都是一样的。
“功效定性”、“适应证预测”计算是将同一处方的2种药量强度计算结果,分别代入到药物贴近度计算模型、方剂功效计算模型、方剂适应证预测模型[1]中,得出2组功效定性和2组适应证预测的序列结果,并就此进行比较。“功效筛选”、“适应证集合”是依据每方所述的症状体征,对同一处方的2组功效定性结果和2组适应证预测结果分别进行筛选和集合计算,得出2组功效筛选和2组适应证候集合的序列结果,并就此进行比较。“症状体征关注度计算”是根据功效与症状体征的对应关系进行的,得出的2组症状体征关注度的序列结果进行降序排列,并就此进行比较。
2.3 实验示例
以《伤寒论》第12条桂枝汤为例。原文献：太阳中风,阳浮而阴弱。阳浮者,热自发；阴弱者,汗自出。啬啬恶寒,淅淅恶风,翕翕发热,鼻鸣干呕者,桂枝汤主之。方一。桂枝三两,去皮；芍药三两；甘草二两,炙；生姜三两,切；大枣十二枚,掰(下略)。数据处理：症状体征：发热,自汗,恶寒,恶风,鼻塞,干呕；处方：桂枝15 g,白芍15 g,炙甘草10 g,生姜15 g,大枣9 g。计算如下。
2.3.1 药量强度计算结果
(见表1)表1 桂枝汤药量强度计算结果（略）
从表1可以看出,比较f1模型和f2模型的计算结果,对桂枝汤5味药在贡献度的排序方面是一致的,且符合《伤寒论讲义》[5]对桂枝汤方义的认识(桂枝解肌祛风,芍药敛阴和营,两药配伍调和营卫；生姜辛散止呕,且助桂枝；大枣味甘益阴和营,以助芍药；炙甘草益气和血,调和诸药)。不同的是,基于f2模型的计算结果拉开了各药权重间的距离,这将在敏感度方面直接影响以下各步的计算。
2.3.2 功效定性计算结果
(见表2) 限于篇幅,计算结果在保证不跳跃的情况下,对没有比较意义的数据进行了删略处理(下同),并以“……”表示。表2 桂枝汤功效定性计算结果（略）
从表2可以看出,基于f1模型和基于f2模型的计算结果在“解表”方面是一致的。不同的是,基于f2模型的计算结果将“散寒”、“发汗”、“温经”、“通阳”、“平冲”、“通脉”等功效较之基于f1模型的计算结果略有前提,而将“补血”、“益气”功效后置,这更加贴近《伤寒论》对此条桂枝汤功效的认识。
2.3.3 适应证预测结果
(见表3)表3 桂枝汤适应证预测结果（略）
从表3可以看出,基于f1模型和基于f2模型的计算结果在“营卫不和证”、“寒邪外感证”方面基本是一致的(基于f2模型的计算结果更为集中一些),均预测出桂枝汤的主治证。不同的是,基于f2模型计算的结果对“阳郁”引起的证候有较大大幅度前提,例如“阳郁血滞证”、“阳郁寒凝证”、“心阳不振证”等,这更加贴近《伤寒论》对桂枝汤的认识和应用。
2.3.4 功效筛选结果
(见表4)表4 桂枝汤功效筛选结果（略）
从表4可以看出,基于f1模型和基于f2模型的计算结果在“解表”方面是一致的。不同的是,基于f2模型的计算把“散寒”、“发汗”等功效略有前提,而“益气”、“补血”功效后置,这更贴近于《伤寒论》对此条桂枝汤功效的认识。
2.3.5 适应证集合结果
(见表5)表5 桂枝汤适应证集合结果（略）
从表5可以看出,依据功效筛选的结果,完成对桂枝汤适应证的集合,基于f1模型和基于f2模型的计算结果在“营卫不和证”、“寒邪外感证”方面是一致的,均符合《伤寒论》对此条桂枝汤方证的认识。不同的是：在基于f2模型计算的结果中,阳郁气滞导致的若干证(心阳不振证、痰瘀互结证、痰湿中阻证)整体上提前。因此,基于f2模型的计算结果更理想一些。
2.3.6 症状体征关注度计算结果
(见表6)表6 桂枝汤症状体征关注度计算结果（略）
从表6可以看出,根据功效与症状体征的对应关系,计算此条桂枝汤对症状体征的关注度,基于f1模型和基于f2模型计算结果的主要分歧在于对“自汗”的计算。基于f1模型计算结果对“自汗”的关注度最高(可认为是主症),这不太符合《伤寒论》对此条桂枝汤证表现的认识。基于f2模型计算结果将“自汗”后置,这符合《伤寒论》对此条桂枝汤证表现的认识,因为“自汗”是桂枝汤证与麻黄汤证的鉴别要点,但不一定是桂枝汤证的主症。
3 计算结果比较与评价
此实验对27例处方计算结果有效性的评价是以国家统编教材《伤寒论讲义》[5]、新世纪全国高等中医药院校规划教材《金匮要略》[6]、国家统编教材《方剂学》[7]的认识为标准进行的。比较结果见表7。表7 27例处方计算结果有效性评价（略）
4 结论
通过以上的计算实验,初步可以得出这样的结论：基于f1模型和基于f2模型的计算在各项实验计算中有71%(平均)的结果无明显差异,且符合中医学的认识,这说明前期研究的成果在方法上基本是正确而有效的；基于f2模型的计算在各项实验计算中26%优于基于f1模型的计算,这说明基于非线性的药量强度计算模型明显优于线性的药量强度计算模型。
还有约3%的结果是基于f2模型的计算结果不如基于f1模型的计算结果,这个现象给了我们重要的提示。根据中药自身的药性特征,对每一种中药来说,实际剂量和其贡献度之间的关系曲线,也许就像指纹一样都是唯一的。当然,有没有必要将计算严格到那种程度,还有待深入研究。但是,可以肯定的是,每味中药实际剂量和其贡献度之间的关系曲线不会是一种、二种模式,应该会有更多的关系曲线模式,这成为我们进一步研究的目标。
【参考文献】
[1] 任廷革,刘晓峰,高全泉,等.中医方剂功效定性和定量研究初探[j].中国中医药信息杂志,2007,14(6)：100－102.
[2] 任廷革,高全泉,刘晓峰,等.中医方剂功效及适应证候信息的智能处理方法[j].中南大学学报自然科学版,2007,38(增刊1)：633－637.
[3] ren tingge, gao quanquan. an intelligence processing method related to efficacy messages of traditional chinese medicine prescriptions[a]. proceedings of icicic[c]. dalian,2008.104
[4] 白海生.论方剂药效与剂量的关系[j].中医杂志,2000,41(3)：133－135.
[5] 李培生,刘渡舟.伤寒论讲义[m].上海：上海科学技术出版社.1985.
[6] 范永生.金匮要略[m].北京：中国中医药出版社,2003.
[7] 许济群.方剂学[m].上海：上海科学技术出版社,1985.
