【摘要】鲍曼不动杆菌是医院感染的重要病原菌，近年来的感染在增多，且其耐药性日益严重。本文对鲍曼不动杆菌耐药现状及抗菌药物的选择进行综述，为临床治疗鲍曼不动杆菌感染提供帮助。
【关键词】鲍曼不动杆菌; 耐药性; 抗菌药物
医院感染主要的病原菌构成和排位并不是一成不变的，而是随着医院环境、医疗诊治技术的发展、患者病种分布的改变而改变。过去认为致病性较弱的不动杆菌属细菌，由于广泛地分布于自然界、人体体表及医院环境中，生存能力较强，常可造成环境、物品和医疗器械的污染而发生医院感染。不动杆菌是近年来医院感染中分离率增长较快的菌种，其中以鲍曼不动杆菌在临床最为常见，是医院感染的重要病原菌，尤其是多重耐药的鲍曼不动杆菌,已成为医院内感染暴发流行的重要病原菌[1]，引起了临床和微生物学者的严重关注。鲍曼不动杆菌是引起肺部感染出现率增高较快的细菌，已成为肺部院内感染的主要病原体[2]，也可引发败血症、泌尿系感染、继发性脑膜炎等。鲍曼不动杆菌在医院环境中分布很广且可长期存活，对危重患者包括重症心脏监护病房（ccu）和重症监护病房（icu）患者威胁很大，易在icu引起爆发流行[3,4]。国内耐碳青霉稀类的鲍曼不动杆菌发展很快，最近又出现“全耐药”的鲍曼不动杆菌[4]，给临床治疗带来了不少难题，因而对鲍曼不动杆菌的耐药性检测日益为人们所重视[5]。鲍曼不动杆菌广泛存在人的皮肤、呼吸道、消化道和泌尿生殖道中，是目前重要的条件致病菌。wWw.11665.coM鲍曼不动杆菌对湿热、紫外线、化学消毒剂有较强抵抗力,常规消毒剂只能抑制其生长,不能将其杀灭。随着β- 内酰胺类抗生素,尤其是碳青霉烯类抗生素在临床的广泛应用, 鲍曼不动杆菌的感染及耐药菌株逐渐增多,它可在患者中播散并引起医院感染;世界上许多国家都有不动杆菌属的暴发感染。感染鲍曼不动杆菌的危险因素包括严重免疫低下性疾病、用广谱抗菌药物或皮质类固醇治疗、器官插管（如血管或膀胱内插管）、长时间的机械通气等。 该菌可引起血液系统感染、肺炎、严重患者软组织或伤口感染、插管相关感染、尿路感染、菌血症等。因此需要深入探讨鲍曼不动杆菌耐药机制,有效地监测和控制耐药基因的流行和传播。
1鲍曼不动杆菌的生物学特性及分类
不动杆菌属革兰染色阴性，呈多形性，多为球状和球杆状，单个或成双排列酷似奈瑟球菌，有时成串排列呈短链状，偶见丝状，生长稳定时呈球形。大小为0.9-1.6pmxl.5-2spm。涂片时因革兰染色不易脱色而呈假阳性。有英膜、菌毛，多数无鞭毛，不形成芽胞;专性需氧，无动力。对培养基要求不高，在普通培养基上均能生长，20-30℃生长良好，最适生长温度为37℃。在血平板上37℃培养24小时菌落约2-3unll。菌落圆形、凸起、光滑、边缘整齐，不透明，为灰白色至淡白色。多数菌株不溶血。生化反应:过氧化物酶阳性，氧化酶阴性，硝酸盐还原阴性，不发酵糖类。临床上可据此与淋球菌相鉴别。其致病力主要由英膜、菌毛、产物酶、脂质a及载体等组成。不动杆菌无特殊营养要求,在大多数细菌培养基上生长良好[6],抵抗力强,20～30℃环境下,在干燥的物体表面不动杆菌可存活25d以上。不动杆菌广泛分布于人体的皮肤表面、结膜、口腔、呼吸道、胃肠道及泌尿生殖道等部位。通过dna杂交技术可将不动杆菌分为32个基因种,其中已命名的有以下7个:①鲍曼不动杆菌(abaumanii,基因种2);②醋酸钙不动杆菌(acal coacelicus,基因种1);③溶血性不动杆菌(ahaemolyticus,基因种4);④翰逊不动杆菌(ajohnonii,基因种7);⑤洛菲不动杆菌(alwoffii,基因种4);⑥琼氏不动杆菌(ajunii,基因种5);⑦耐放射性不动杆菌(aradioresistens,基因种12)。根据表型把不动杆菌鉴定到种的水平比较困难,特别是鲍曼不动杆菌与未命名的基因种3tu、13tu表型十分接近,所以统称为鲍曼复合醋酸钙不动杆菌。在临床样本中分离到的大多数不动杆菌为鲍曼不动杆菌,其他菌种引起的感染比较少见。鲍曼不动杆菌可引起各种感染如败血症、支气管炎、肺炎、脓胸、泌尿系炎症及伤口、创面感染等[3,7],是严重的医院内感染病原菌。
2鲍曼不动杆菌感染因素及耐药性
不动杆菌为机会性致病菌，该菌引起的感染以往很少见。近年来，无论是社区还是医院感染都有增多的趋势，尤其是医院感染增长速度很快，已成为医院感染常见的致病菌之一，感染率不甚明确，也有报道为3.07%。由于耐药现象普遍，治疗比较困难，感染病死率可达9%。鲍曼不动杆菌的耐药存在地域性差异，研究显示不同国家或地区甚至在同一医院的不同科室之间鲍曼不动杆菌对抗生素耐药谱有所不同[8],这可能是环境因素的作用或是不同的抗生素使用模式所致,也可能是药敏测定方法或临界值不同造成的。德国的鲍曼不动杆菌对氨基糖苷类耐药,在法国分离的大多数鲍曼不动杆菌对喹诺酮及5年内新开发的喹诺酮类不敏感。鲍曼不动杆菌作为条件致病菌，可以引起多种医院感染，医院icu中鲍曼不动杆菌分离率最高,主要与患者接受各种侵袭性操作有关[9],其危险因素还包括患者住院时间、免疫力低下、机械性通气、心肺功能衰竭、接受过抗菌药物治疗、留置导尿管等。icu常需要对患者进行机械通气、行侵入性导管置入，并存在过度营养、大剂量应用激素等情况。有报道显示,使用呼吸机24、48h后管道细菌污染率分别为56%、85%,且气管切开或插管后上呼吸道屏障消失,气管导管本身使呼吸道自然防御功能受损,加之吸痰等操作增加了感染机会,细菌还可经套管旁的间隙进入下呼吸道。国外研究显示,机械通气>1周是引起院内获得性鲍曼不动杆菌性肺部感染的首要相关危险因素。所以,对气管切开及插管的患者应加强各种综合治疗措施,尽量缩短机械通气的时间,争取尽早拔管,序贯应用无创通气,以减少肺部感染的发生。
3鲍曼不动杆菌属对β-内酰胺类抗菌药物的耐药机制
鲍曼不动杆菌耐药机制非常复杂，主要通过产生包括产生β-内酰胺酶、pbp改变[10]、外膜蛋白缺失及外排泵过度表达等机制对多种抗生素耐药。鲍曼不动杆菌的β-内酰胺酶通过质粒介导或染色体突变诱导产生，β-内酰胺酶与参与细胞壁肽聚糖代谢的d 丙氨酸d 丙氨酸肽酶的三维结构十分相似,从而以水解和非水解方式破坏β-内酰胺环,使抗菌药物失去活性,这是大多数不动杆菌对β-内酰胺类抗菌药物产生耐药性的主要机制。
1980年,ambler按氨基酸序列的差异将其分为4类:tem 1广谱β-内酰胺酶（esbl）属于a类＞ampcβ-型内酰胺酶属于c类＞oxa相关的内酰胺酶属于d类＞金属内酰胺酶属于b类。1995年bush依据β-内酰胺酶对青霉素、苯唑西林、羧苄西林、超广谱头孢菌素和亚胺培南等的作用以及它们对抑制剂克拉维酸、氨曲南和edta的敏感性将其分成4群esbl属于2be群，ampc酶属于1群，金属酶属于3群＞oxa型酶属于2d群,少数的esbl归在2d群中。tem 1可有效水解青霉素类和第1、2、3代头孢菌素及氨曲南，部分水解第4代头孢菌素。tem 1、tem 2的水解作用是不动杆菌属对β-内酰胺类抗菌药物耐药的主要机制。这些酶虽对头孢菌素的水解效率低,但不动杆菌几乎对所有的头孢菌素有不同程度的耐药。
4鲍曼不动杆菌对抗菌药物的选择
鲍曼不动杆菌对多种抗生素具有天然耐药性[5]，由于抗菌药物不断研究和应用，鲍曼不动杆菌也呈现出耐药性增加的趋势，该菌多重耐药且耐药率高，其中对呋喃妥因，头孢噻吩的耐药率为100％，对4种氨基糖苷类（阿米卡星、庆大酶素、奈替米星、妥布霉素）和环丙沙星的耐药率菌达96.3％。我国目前的绝大多数菌株对亚胺培南、美罗培南、头孢派酮/舒巴坦和多黏菌素b保持敏感，但在呼吸道感染的治疗中效果较差。1991年首次在美国发现耐碳青霉稀类的鲍曼不动杆菌，随后报道了多起由耐亚胺培南的引起的医院鲍曼不动杆菌感染暴发流行。我国北京协和医院2001年出现了对亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌，耐亚胺培南的鲍曼不动杆菌在我国台湾地区占25％，在澳大利亚和中国大陆地区占20％左右，其耐药状况不容乐观。在巴西的两所医院内12例患者分离出耐碳青霉烯类的鲍曼不动杆菌只对多黏菌素b敏感，由于鲍曼不动杆菌感染治疗困难，致使其中的5例患者死亡。意大利罗马大学医学院外科icu发生多重耐药的耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌的感染爆发流行，感染者达131人。“全耐药”的鲍曼不动杆菌对所有常规检测的抗菌药物均耐药[4]，自1998年5月在台湾国立大学医院发现后就持续在医院中存在。到2002年共治疗30名感染“全耐药”鲍曼不动杆菌败血症患者，死亡18人。“全耐药”鲍曼不动杆菌肺炎和败血症患者死亡率高达60％。鲍氏不动杆菌对哌拉西林、头孢他啶、亚胺培南和庆大霉素耐药者称为多重耐药的鲍氏不动杆菌，据统计该菌在美国占1.2%、加拿大占0.9%、亚太地区占16%、欧洲占4.7%、拉丁美洲占8.2%。根据我国多处中心调查结果，除碳青霉烯类抗生素对不动杆菌仍保持了较高的敏感率外，包括第3代头孢菌素、β-内酰胺类抗生素、酶抑制剂复合物在内的绝大多数β-内酰胺类抗生素对不动杆菌的体外敏感率均不足70%，在非β-内酰胺类抗菌药物中，阿米卡星和环丙沙星的敏感率较高，但一般也不足70%。2003年在我国报告的碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌的药敏结果提示，以含舒巴坦的复合制剂头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦的敏感性最高，分别为63.0%和43.5%。鲍曼不动杆菌感染治疗可首选第3代头孢菌素、头孢哌酮/舒巴坦或哌拉西林/他佐巴坦，对非β-内酰胺类抗生素过敏者可联用环丙沙星和阿米卡星。重症患者或上述药物疗效欠佳时，宜选用碳青霉烯类抗生素，通常可获得满意疗效。
不动杆菌作为一种医院病原菌已经越来越引起了人们的重视。该菌具有较强的生存能力,可以在医院环境中长期存在。过多地、不恰当地使用抗生素和侵入性的诊疗手段等都与鲍曼不动杆菌院内感染增多有关。鲍曼不动杆菌对临床使用的多种抗菌药物均有不同程度的耐药,其机制包含了一个复杂而广泛的生化机制过程, 进一步深入研究细菌的耐药机制,从预防耐药性角度出发,不断研制和开发新的抗菌药物以及抗菌措施,将是今后研究的主要方向,也为广大科研工作者不断拓展了广阔的研究空间。
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