摘要 本研究在国内首次发现异常增高的循环白介素-6可导致狼疮性全身性病理损
害；白介素-6异常增高在狼疮性小管间质损害过程中可能具有重要作用；白介素-
6及其信息传递中的gp130,junb基因异常表达参与了弥漫性增生性狼疮性肾炎(ln)
分子发病过程，并率先发现丹参通过增强c-myc蛋白高水平表达而诱导细胞凋亡，
从而对人肾成纤维细胞增殖产生抑制作用。在国内外首次证实巨噬细胞在ln的病人
肾脏局部增殖，且和疾病严重程度呈正相关。首次发现白介素受体(sil-2r)和flc
t增多是诊断早期活动ln的可靠指标。筛选并建立了一种本病活动性的计分方法；
发现小管间质病变分级对ln肾小球病理、临床表现、治疗、疗效及复发的判断均有
指导意义。在国内首先报道超大剂激素冲击疗法治疗严重的活动性ln，率先提出适
合我国国情的改进ctx冲击疗法治疗ln。发现中药在促进骨髓造血，对抗ctx等致免
疫功能过度抑制具有一定作用。首次在国内探讨了ln尿毒症的可逆性，并分析发现
sle死亡最主要原因并非尿毒症。
狼疮性肾炎(ln)是一种临床常见的自身免疫性疾病，严重影响着人民的健康。
由于其诊断治疗较为棘手，发病机制仍不明确，因此ln的研究一直受到国内外学者
的重视［1～9］，我们课题组对此病作了30多年的临床和实验研究，于1963年在国
内最早分析了当时国内最大组别的系统性红斑狼疮(sle)［10］，以后不断地进行
临床观察和研究。www.11665.com近年来随着细胞分子生物学技术的发展，我们对其分子发病机理
与临床进行了综合研究，现总结如下。
1 发病机理
1.1 白细胞介素-6
白细胞介素-6(白介素-6)与ln发病机理仍然尚不十分清楚，为了确定ln病人体
内是否存在内源性白介素-6表达增高及其来源，我们应用elisa法检测58例ln病人
的血清及外周血单个核细胞(pbmc)内白介素-6蛋白的水平［11］，在国内首次采用
原位杂交方法结合ibas 2.0图像分析系统，检测其中20例ln病人pbmc在未受任何刺
激时白介素-6 mrna表达强度，并分析3者之间的关系。结果表明该3者水平在ln病
人体内均异常增高，活动期尤其明显，3者之间互呈直线正相关。提示ln病人pbmc
内源性过度表达和合成白介素-6是其外周白介素-6水平增高的原因之一，异常增高
的循环白介素-6对狼疮性全身性病理损害，尤其对肾损害具有重要的作用，同时证
明血清白介素-6增高可提示ln处于活动期，对临床指导治疗有一定意义。另外，我
们探讨了白介素-6在狼疮性小管间质病变中的作用［12］，通过检测42例活动期l
n患者尿白介素-6水平与其中的15例肾小管间质白介素-6 mrna水平，发现42例活动
期ln患者中有36例尿白介素-6肌酐比值＞5 ng/mg，其增高程度与尿微球蛋白(β
2-mg)及nag酶活性水平呈显著正相关；在15例肾组织切片中，肾小管间质均有白介
素-6 mrna表达，小管间质病变愈严重，其表达量愈高，而健康肾组织小管间质几
乎无白介素-6 mrna表达。提示ln患者活动期尿白介素-6水平异常增高与肾小管间
质白介素-6 mrna异常表达有关，白介素-6在狼疮性小管间质损害过程中可能具有
重要作用。
有关白介素-6信号传递系统中gp130和junb是否参与了弥漫性增生性ln的分子
病理过程目前国内外尚无报道。我们采用原位杂交技术观察了20例弥漫性增生性l
n患者肾活检组织肾小球细胞中白介素-6、gp130和junb mrna表达，并分析其与患
者肾小球系膜区增宽和尿蛋白之间的关系［13］，结果在国内外首次发现弥漫性增
生性ln患者白介素-6、gp130 junb基因mrna表达分别是6.6±0.9，8.6±0.9和6.7
±0.8，较对照组明显增加(p＜0.01)；白介素-6、gp130 mrna表达与系膜区增宽和
尿蛋白排泄量呈正相关。提示白介素-6及其信息传递中的gp130和junb基因异常表
达在弥漫性增生性分子发病机理中起一定作用，为ln的分子病理机制提供了新的实
验依据。
1.2 细胞凋亡
近年来，细胞凋亡理论的引入为ln发病机制的研究开拓了一个新的领域。ln与
细胞凋亡之间具有密切的相关性［14］。我们率先在国内成功分离培养ln患者肾活
检组织的成纤维细胞，探索环磷酰胺能否通过诱导细胞凋亡来减轻纤维化病变，观
察环磷酰胺衍生物4-氢过氧环磷酰胺(4-hydroperoxycyclophosphamide,4-hc)对l
n患者肾间质成纤维细胞凋亡的影响［15］，结果发现4-hc可明显促进其凋亡，这
为临床应用环磷酰胺治疗ln、减轻肾间质纤维化和延缓肾功能恶化，提供新的实验
证据。另外检测了丹参(ρ=10 g/l或20 g/l)对人肾成纤维细胞氚标记胸苷(3h-td
r)掺入率的影响，并用流式细胞仪检测细胞的程序性死亡(programmed cell deat
h)即凋亡(apoptosis)［16］，结果显示：丹参对人肾成纤维细胞增殖有抑制作用
，且呈剂量依赖性。流式细胞仪检测程序性细胞死亡结果表明，丹参可促使人肾成
纤维细胞发生程序性死亡，呈剂量依赖性。丹参通过使c-myc蛋白高水平表达而诱
导细胞凋亡，从而对人肾成纤维细胞增殖有抑制作用。
1.3 巨噬细胞
巨噬细胞的局部增殖在ln发病机制中的作用尚无人报道［17］。在ln性肾炎的
肾病理组织切片中发现许多巨噬细胞，传统观点认为肾脏中的巨噬细胞来源于血液
的单核细胞，这些巨噬细胞在肾组织中不再增殖。我们的研究在世界上首先发现巨
噬细胞在ln病人肾脏局部增殖，其增殖程度和疾病严重程度呈正相关，例如在ⅳ型
ln，增殖的巨噬细胞明显多于ⅱ型ln［18，19］。提示巨噬细胞局部增殖在ln的致
病中起重要的作用，同时也为寻找新的治疗手段提供了新线索。由于巨噬细胞局部
增殖使炎症反应放大，如能抑制巨噬细胞的局部增殖，使能有效地抑制疾病的进展
［20］。
2 临床研究
2.1 临床表现与病理
临床上我们对ln特点进行了全面和系统的临床观察，包括对老年ln［21］、儿
童ln［22］和sle临床免疫学特征［23］进行了研究。发现ln仍以女性为主，但临
床免疫学特征也有差异。通过对66例男性和463例女性患者临床特点的比较，发现
男女之比为1∶7，男性出现肾损害的间隔时间短于女性(p＜0.05)，以肾损害为首
发症状者较女性多见(p＜0.05)；男性脾肿大、盘状红斑等症状高于女性(p＜0.05
)，但关节痛、蝶形红斑等低于女性(p＜0.05)；男性死亡率ⅴ型ln发病率高于女性
［24］。另外对152例ln的呼吸系统临床表现［25］、系统性红斑狼疮(sle)肺胸膜
病变［26］和ln并肾性尿崩症［27］也进行了观察研究。对sle患者心脏病变也进
行了研究［28］，结果发现有超声心动图异常的79例(61.24%)，其中瓣膜异常52例
，心包积液36例，心肌异常24例，兼有不同程度的瓣膜、心肌或心包病变者34例，
有抗磷脂抗体的患者心瓣膜损害的发病率较高(67.3%)，提示这种抗体在sle患者心
瓣膜病变的发病机制中可能有促进作用。我们曾报道了sle的临床免疫学特征，例
如抗rib-p是诊断sle的重要指标，但我们首次发现抗rib-p阳性和阴性组肾损害无
明显的差别，它与sle神经系统损害和关节炎等关系密切［29］，通过对130例与1
60例ln免疫血清指标进行观察［30］，结果进一步证实：①抗sm抗体与疾病活跃程
度相关，可作为判断病情、监测疗效的血清学指标；②抗sm抗体阳性常伴内脏病变
、皮肤损害严重，易脱发；③抗sm抗体为标记性抗体，对sle诊断特异性很高，此
与国内外报道相似。我们也报告了经肾活检诊断的75例ln，分析了其临床、实验室
和病理检查资料［31］，结果病理类型以弥漫增生型最多，活动性指数的病理积分
也以该型最高，此与国内外的认识一致。另外对系统性红斑狼疮的误诊进行了分析
［32］，这些观察极大地丰富了ln肾外临床表现的研究内容，补充了sle的临床研
究的某些空白点。
2.2 活动指标
ln活动指征的判定对诊治本病具有非常重要的意义。为了寻找更加准确合理地
评估sle(ln)活动的客观指征，我们在国内首次对30例ln患者尿中内白介素-2受体
(il-2r)和免疫球蛋白自由轻链(flct)进行了观察，结果发现sil-2r和flct增多是
诊断活动ln早期可靠指标［33～35］，研究了尿白介素-6检测在sle病情判断中的
价值［36］，结果发现各型ln患者尿白介素-6水平均明显升高，其中隐匿型尿白介
素-6水平已有明显升高，肾功能不全型尿白介素-6水平显著高于隐匿型、肾炎型或
肾病综合征型。活动期ln患者尿白介素-6水平显著高于非活动期，经治疗后明显降
低，复发时重新升高。who ⅳ型ln患者尿白介素-6水平明显高于其他病理类型。此
外，尿白介素-6水平与血清白介素-6水平不相关，但与抗dsdna抗体相关。因此提
示尿白介素-6检测可作为ln早期诊断、活动性监测、疗效及复发判断的非创伤性生
化指标之一，并可部分替代肾活检。另外我们观察了ln活动期和环磷酰胺(ctx)加
激素冲击治疗后8周患者晨尿白介素-8水平的变化［37］，以治疗稳定期的ln患者
作对照，发现ln活动期患者尿白介素-8水平显著高于稳定期ln患者；ctx加激素治
疗8周后的白介素-8水平显著低于治疗前，狼疮活动的临床症状和生化指标明显好
转，提示尿白介素-8水平与ln的病变活动密切相关，并可作为ln活动和预后评估的
一个重要参数。在国内首次以临床医师的判断作为疾病活动程度的外部标准，对1
17例ln患者的资料进行单因素相关分析和多元回归分析，筛选出了与ln疾病活动程
度相关性最好的临床与实验室指标，并建立了一种疾病活动性的计分方法［38］。
结果筛选出14个最能提示疾病活动性的参数，并以各参数在多元回归分析中的回归
系数作为其各自的加权分(略加简化)，建立的这种ln疾病活动程度的计分方法，即
活动性指数，它能较简便、合理、有效地测定ln的活动程度。我们也探讨了经肾活
检的75例ln，并分析了其临床、实验室和病理检查资料［39］。全部病例的肾活检
结果均有肾脏的免疫病理学及组织病理学异常。病理类型以弥漫增生型最多，活动
性指数的病理积分也以该型最高。ln的临床表现、实验室检查与病理类型有一定的
相关性，通过观察不同病理类型ln的肾损害表现及实验室特点，提出了根据ln临床
表现和实验室检查结果，可以大致推测其病理类型，估计肾损害的严重程度，以指
导治疗，判断预后。对ln患者肾小管间质病变(til)病理分级与临床的关系也进行
了研究［40］，发现活动性ln中til发生率高，小管功能改变较早，发生率相对较
高。提示小管间质病变分级对ln肾小球病理、临床表现、治疗、疗效及复发的判断
均有指导意义。
2.3 治 疗
以前肾上腺皮质激素一直是治疗的主要方法。我们在国内较早系统地介绍并应
用此类方法治疗ln［41～47］。曾于1983年首次报道超大剂量激素冲击疗法治疗严
重的活动性ln 6例［48］，疗效满意，即采用甲泼尼龙1 g/d或地塞米松150 mg/d
，加入50 g/l葡萄糖液300 ml中静脉滴注，每d 1次，3 d为1疗程。然后口服泼尼
松40～60 mg/d，4周后逐渐减量，至维持量，必要时，隔2周可重复使用冲击疗法
。1991年我们率先提出ln治疗上的新概念，应着重使用环磷酰胺，在国内外首创适
合我国国情的改进ctx冲击疗法治疗ln［49，50］，在急、重症ln治疗的初期，静
脉注射ctx以每2周1次，每次8～12 mg/kg，连用2 d，有利于及时缓解病情，提高
疗效，治疗后病情减轻时改为每月1次，如果狼疮活动基本控制后应以每3个月1次
，以巩固疗效，这些研究结果已广泛的被国内同行认同和采用，部分内容已成为国
内目前治疗本病的常规方法。并首次报道环磷酰胺大剂量冲击治疗ln并发狼疮脑炎
见效快，副作用少，优于以往的激素疗法［51］，同时报道了狼疮性肾炎所致肾病
综合症的治疗［52］，最近我们探讨了不同活动程度的重症ln患者使用环磷酰胺冲
击治疗的最佳间期与合理剂量［53］，也研究了小剂量环孢霉素a(csa)与环磷酰胺
(ctx)治疗比较，结果两者总体疗效相当［54］。ln所致的尿毒症，过去一直认为
是不可逆转而放弃治疗，仅以透析维持生命，我们在国内率先介绍了狼疮性肾炎尿
毒症的新疗法［55］并报道了狼疮性肾炎尿毒症的可逆性的研究，以激素和环磷酰
胺治疗17例透析中的ln患者，16例获得成功［56］。我们研究发现在下列情况：尿
毒症早期(病史小于2年，影像学检查双肾未缩小，肾功能急剧恶化，有狼疮活动者
)的病人，在腹膜透析的基础上，可用标准激素疗法及环磷酰胺(ctx)治疗。另外我
们研究发现在腹膜透析或血液透析辅助治疗下激素和细胞毒性药物(环磷酰胺)对狼
疮肾炎(ln)尿毒症的逆转具有重要作用，但腹膜透析组的疗效明显优于血液透析组
［57］，其原因可能与腹膜透析的特点有关，腹膜透析是一种接近生理状态的透析
方法，能保护残存肾功能［58］，提示有ln尿毒症者应尽可能选择腹透作辅助治疗
。
中西医结合治疗ln是我们临床研究的重要内容之一，我们的成果受到国内外学
者的重视和引用［59，60］。我们较早介绍并应用了中医及中西医结合治疗ln，提
出进一步开展中西医有机地结合治疗ln的研究［3，61～63］，为我国中西医结合
研究本病提供了新的思路；并较早开展了系列研究，包括中西医结合治疗重症ln［
64］、ln急进型［65］和ln并发带状疱疹［66］。通过对ln采用中西结合方法治疗
并与单纯用西药治疗进行对照观察，结果显示中西结合治疗组的总有效率高于对照
组［67］，初步显示中西医结合组在提高疗效、减少复发和减少副作用方面，均优
于西医组［68］；首次发现中药在促进骨髓造血［69］、对抗ctx等致免疫功能过
度抑制具有一定作用［70］。对ln尿毒症研究方面，显示在腹膜透析下用中西医结
合方法治疗较单纯采用西医治疗的效果好［71］。
2.4 预后
对ln预后也作了较深入系统的研究，例如采用非参数乘积限估计法分析生存率
cox模型分析预后因素，调查了588例患者的长期存活率并分析影响存活率的预后因
素，结果ln病人1、5、10、13年存活率分别为88.0%、74.2%、59.1%及53.4%。影响
生存的因素有血清肌酐≥12 μmol/l，尿细胞管型，系统性红斑狼疮活动指数(sl
edai)≥20分，年龄≤15岁，合并感染及肾脏病理who分型ⅳ型，其中，血清肌酐升
高及狼疮活动指数≥20分是独立的预后影响因素，激素加环磷酰胺治疗能提高存活
率［72］，提示肾脏受损及狼疮活动程度是影响ln预后的重要因素，积极的免疫抑
制治疗有利于改善预后。这是目前国内最大的病例样本数和观察时间最长的病例。
另外我们对465例sle患者中的90例死者死因进行分析［73］，结果最主要死因是s
le本身40例(44.44%)，其次是感染30例(33.33%)，心血管疾病12例(13.33%)，sle
与感染致死较常发生于年轻患者，sle死亡多发生在诊断后的头3年，sle死亡最主
要原因是sle本身。故对sle活动应积极治疗，但不能过度，以免引发感染而死亡。
我们首次在国内探讨了ln尿毒症的可逆性［74］，在15年中37例已开始进行透析的
ln患者，予以积极的激素和ctx治疗，结果83.8%的患者脱离了透析，停止透析平均
时间为(40.6±21.5)个月，停止透析半年以上的血肌酐值平均为(179.36±88.24)
μmol/l。提示需要透析的ln患者，并不等于终末期肾病；在有适应症时，经积极
治疗，肾衰有逆转的可能［75］。以往认为ln死亡的主要的原因是尿毒症，我们通
过对586例ln中死亡的119例进行死因分析，发现各器官受累的常见程度依次为肾、
脑、肺、肝，主要原因并非为尿毒症［76］，这些研究对改善本病的预后，正确判
断预后具有一定的重要作用。
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