【摘要】 目的： 探讨吡柔比星(thp)黏膜下注射加单次灌注预防膀胱癌术后复发的临床疗效和安全性. 方法 ： 膀胱癌65例，均行膀胱部分切除术，随机分为a，b两组，a组：34例，术中thp多中心黏膜下注射，并行膀胱灌注1次；b组：31例，术后定期thp膀胱灌注. 65例患者随访1～7（平均3.4）a. 结果： a组3例复发，复发率8.8％（3/34）；6例出现膀胱刺激症状或血尿，发生率17.6％（6/34）. b组9例复发，复发率29.0％（9/31）；13例出现不良反应，发生率41.9％（13/31）. 两组复发率和不良反应发生率的差异均有统计学意义（p＜0.05）. 结论： 手术同期黏膜下注射加单次膀胱灌注thp是预防膀胱癌术后复发的有效方法，具有不增加患者痛苦、一次完成、操作简单、费用低、安全、副作用少等优点.
【关键词】 膀胱肿瘤；吡柔比星；注射，黏膜下；投药，膀胱内；复发
0引言
膀胱肿瘤是泌尿系统最常见的肿瘤，临床上常采用经尿道电切术或膀胱部分切除术，但术后复发率高， 3 a内复发率达50％～70％，其中10％～20％肿瘤复发后恶性程度和浸润程度增加［1-2］. 我们术中 应用 吡柔比星{［2r］4otetrahydropyranyldoxorubicin, thp}膀胱黏膜下注射加单次灌注预防膀胱癌复发，并与thp术后多次膀胱灌注对照，对其临床疗效和安全性做前瞻性 研究 ，报道如下.
1对象和方法
1.1对象200005/200608西安市铁路 医院 泌尿外科共收治膀胱癌患者65（男51，女14）例，年龄39～77（平均56.2）岁；原发性肿瘤58例，复发性肿瘤7例；单发肿瘤56例，多发肿瘤9例；临床分期： ta15例，t131例，t219例；病理证实均为移形细胞癌：g1 14例，g2 35例，g3 16例. 随机分为a，b两组，a组34例，b组31例，两组间以上特征均无统计学差异，均行膀胱部分切除术（包括单侧输尿管移植6例）.
1.2方法a组： 术中膀胱部分切除后，thp 20 mg+注射用水40 ml行多中心膀胱黏膜下注射，使之浸润到整个膀胱黏膜下，重点在切缘、膀胱三角及颈部，注射时回抽确认未刺入血管，并切记勿注入肌层. 膀胱缝合完成前，膀胱内注入thp 30 mg+蒸馏水30 ml，保留40 min后自导尿管流出. 术后1, 7, 14 d化验血常规、尿常规、肝功、肾功，并行心电图检查. b组：术后1 wk开始自导尿管注入thp 30 mg+蒸馏水30 ml，每10 min更换一次体位，保留40 min后自导尿管放出. 1次/wk，共8次；以后1次/mo，持续1 a. 每次灌注前化验血常规、尿常规、肝功、肾功及行心电图检查. 术后第1年，两组所有患者每3 mo行尿脱落细胞学检查、b超、膀胱镜检查；术后第2年，每半年1次；以后每年1次.
统计学处理： 应用spss 11.5软件包，组间率的比较采用χ2检验. 以p＜0.05为差异具有统计学意义.
2结果
2.1临床疗效65例患者均获随访. 术后随访1～7（平均3.4）a. a组3例分别于术后18，18，24 mo复发，复发率8.8％（3/34）；b组共9例复发，其中12 mo内复发3例、12～24 mo 2例、24 mo以后复发4例，复发率29.0％（9/31）. 经χ2检验，两组复发率的差异有统计学意义（χ2＝4.40, p＜0.05）.
2.2毒副反应a组术后1 wk内有6例出现膀胱刺激症状或肉眼血尿（17.6％），经抗感染、对症处理即缓解；b组13例曾于灌注后出现尿频、尿痛、血尿、膀胱区疼痛（41.9％），4～5 d后症状消失，不 影响 治疗 . 两组不良反应发生率的差异有统计学意义（χ2＝4.62, p＜0.05）. 所有病例均无膀胱延迟愈合、尿道狭窄、膀胱挛缩等并发症，随访期间未见骨髓抑制及心电图异常改变.
3讨论
多年来国内外学者探讨了 应用 膀胱灌注化疗药物或免疫制剂（一种或多种药物联合、交替）预防膀胱癌术后复发，临床上取得一定疗效. 但其术后需长期 治疗 ，多次导尿，药物在膀胱内作用时间短；且反复灌注，费用高，副作用大，易诱导肿瘤的耐药性.
术中应用膀胱黏膜下注射化疗药物加单次灌注可以避免上述缺点，而且 理论 上可行. 因为膀胱肿瘤复发的原因有三点甚为重要［3-4］： ① 肿瘤为多中心性，手术时已存在肉眼看不见的黏膜病变，日后 发展 为癌肿；② 约3％～10％的膀胱癌患者在黏膜下淋巴管和毛细血管内存在癌细胞，可发展为癌肿；③ 术中器械等致黏膜微损伤，使肿瘤细胞种植在损伤的上皮组织. 术中采用黏膜下注药明显提高黏膜及黏膜下层的药物浓度，延长对膀胱黏膜持续作用时间，且注射部位广泛，药液扩散均匀，增强了药物对残留癌细胞的杀灭作用，并对微小病灶和原位癌产生细胞毒性作用. 而且化疗药物能够沿组织间隙及淋巴管浸润整个膀胱，到达膀胱周围及淋巴引流区域,对上述区域存在的癌细胞具有直接的杀伤作用. 同时配合术中即刻膀胱灌注化疗药物，可以杀灭手术时脱落的肿瘤细胞，防止种植.
thp是新一代半合成葸环类抗肿瘤药物［5］. 其化学结构在阿霉素的氨基糖4位增加了一个吡喃环，作用机制为快速进入细胞核， 直接嵌入dna双链间，抑制dna聚合酶， 阻碍dna的复制及转录，在g2期终止细胞分裂，从而使癌细胞死亡. 其抗肿瘤活性明显提高，可以选择性进入肿瘤靶细胞，减少正常细胞损伤，心脏毒性、胃肠反应、骨髓抑制等毒副作用明显降低.
okamura等［6］进行的前瞻性随机 研究 显示，膀胱肿瘤术后即刻予以thp单次灌注可明显降低肿瘤的复发率，术后1，2，3 a的无复发率分别为92.4％，82.7％，78.8％；明显优于不灌注的67.0％，55.7％，52.6％. yamamoto等［7］对术后即刻thp膀胱灌注的安全性进行了研究，分别于灌注后l5，30，60，120 min取血测定血中thp的值，均没有检测到thp，说明术后即刻thp膀胱灌注是安全的. 吴荣扬等［3］通过动物实验和15 a的临床观察证实，黏膜下注射抗肿瘤药物能有效的降低膀胱癌复发，复发率为18.66％. 陈晓等［8］对初发浅表性膀胱肿瘤经尿道电切术后即刻单次黏膜下注射thp，复发率仅为11.8％.
我们术中应用黏膜下注射联合单次灌注thp，在预防膀胱癌术后复发方面取得满意效果，复发率仅为8.8％，明显优于常规定期灌注组的29.0％（p＜0.05）. 在毒副作用方面尿路刺激症状或血尿发生率17.6％，少于常规定期灌注组的41.9％（p＜0.05），两组均无严重并发症发生. 应注意在行黏膜下注射时避免注入肌层，以防顽固性膀胱炎发生.
综上所述，手术同期黏膜下注射加单次膀胱灌注thp是预防膀胱癌术后复发的有效 方法 ，具有不增加患者痛苦、一次完成、操作简单、费用低、安全、副作用少等优点. 但本组病例数尚少，没有将肿瘤分期后进行对比研究，故本方法预防膀胱癌各期复发有无不同，需进一步病例积累和研究.
【 参考 文献 】
［1］ lamm dl. prophylaxis for recurrent transitional cell carcinoma［j］. urology, 1991,37(5 suppl):21-23.
［2］ amling cl. diagnosis and management of superficial bladder cancer ［j］. curr probl cancer, 2001,25(4):219-278.
［3］ 吴荣扬，詹炳炎，王玲珑，等. 膀胱粘膜下注射抗癌药物的实验研究与临床观察［j］． 中华泌尿外科杂志，1993,14(2):108-110.
［4］ akaza h, kurth kh, williams r, et al. intravesical chemotherapy and immunotherapy for superficial tumour: basic mechanism of action and future direction［j］. urol oncol, 1998,4(3):121-129.
［5］ 赵铁军. 白介素2联合应用吡柔比星预防膀胱肿瘤术后复发［j］． 第四军医大学学报，2006,27(11):封3.
［6］ okamura k, ono y, kinukawa t, et al. randomized study of single early instillation of (2r)4otetrahydropyranyldoxorubicin for a single superficial bladder carcinoma［j］. cancer, 2002,94(9):2363-2368.
［7］ yamamoto y, nasu y, saika t, et al. the absorption of pirarubicin instilled intravesically immediately after transurethral resection of superficial bladder cancer［j］．bju int, 2000,86(7):802-804.
［8］ 陈晓，王飚，田惠忠，等. 经尿道膀胱肿瘤电切术后膀胱黏膜下注射抗肿瘤药物防治肿瘤复发［j］. 中华外科杂志，2004,42(10):580-582.
