【摘要】目的  观察阿德福韦酯联合苦参素胶囊对慢性乙型肝炎（chb）的疗效及对乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（hbv dna）的影响。方法  164例chb患者随机分为治疗组和对照组，治疗组82例为阿德福韦酯和苦参素胶囊联合应用；对照组82例为单用阿德福韦酯，疗程均为12个月，每3个月分别检测肝功能、乙型肝炎病毒血清学标志物、hbv dna。其中40例患者（每组20例）进行治疗前、后两次肝穿活检。结果  在治疗12个月时，治疗组和对照组的hbv dna差异有显著性意义(p<0.05)，治疗组的hbv dna表达量明显低于对照组，大部分患者肝组织病理有改善。结论  阿德福韦酯联合苦参素胶囊能在一定程度上提高治疗chb的疗效，而其对hbv dna的影响有待进一步研究。
【关键词】慢性乙型肝炎  hbv dna  阿德福韦酯  苦参素胶囊
        阿德福韦酯在（chb）抗病毒治疗上的广泛应用，是近年来chb治疗上的重大进展，对控制病情、改善肝组织及预后均有良好的作用。免疫调节剂可以提高人体的免疫功能，尤其是对hbv的特异性免疫；免疫调节剂还可以识别和破坏hbv感染的靶细胞，达到清除hbv的目的。本研究采用抗乙肝病毒药物联合应用免疫调节剂的方法，通过观察阿德福韦酯联合苦参素胶囊治疗chb的疗效及对hbv dna的影响，以探讨（chb）抗病毒治疗上联合用药的方法。wWW.11665.coM
        1  资料与方法
        1.1 病例选择  收集我院2006年6月至2007年6月164例（chb）患者，男118例，女46例，年龄16—60岁，诊断符合2004年中华医学会西安会议修订的《病毒性肝炎防治方案》及以下条件：（1）hbsag阳性或阴性，抗hbv dna 阳性；(2)2uln＜alt＜10uln，总胆红素＜5mg/dl(85.5umol/l)；(3)无hav、hcv、hdv、hev、重叠感染；(4)不伴有失代偿性肝硬化；(5)无明显的心脑、肾病史，无精神病和糖尿病史，无酗酒和吸毒史；(6)非妊娠及哺乳期妇女；(7)半年内未使用过抗病毒药及免疫调节剂、糖皮质激素。全部病例随机分为两组：治疗组和对照组，每组82例。两组在年龄、性别、病程、肝功能及hbv dna水平等方面具有可比性（p >0.05）。
        1.2 治疗方法  治疗组：82例用苦参素胶囊(正大天晴药业公司),0.1g×2片,口服，每日3次，同时联用阿德福韦酯片剂（葛兰素史克中国投资有限公司生产，10mg/片）每次10mg，每天1次，早晨空腹口服，疗程12个月。对照组：单服阿德福韦酯片剂，剂量、疗程同治疗组。观察所有病例不加用降酶、退黄及其他抗病毒或免疫调节药物。两组患者均坚持全程治疗。
        1.3 观察指标 （1）临床症状体征（如纳差，腹胀，乏力，黄疸，肝区痛，肝脾大）：每半个月记录1次。（2）hbv dna：采用荧光定量pcr法，仪器为美国abiprisa7000型基因扩增仪，试剂由深圳匹基生物工程股份有限公司提供，以5.00<102copies/ml定为阴性。每2个月测1次。（3）肝功能：采用比色法，检测仪器为美国杜邦德林公司dimension全自动生化分析仪，试剂为配套dade bearing bc4148。每2个月测1次。（4）肝组织病理检测：两组各有20例患者于治疗前与治疗12个月后，在超声导向下使用自动活检枪配套16g切割针进行穿刺，组织长度均在20mm以上，常规he染色，按2000标准进行炎症活动度分级纤维化程度分期。（5）及时记录各组的不良反应，一旦发生不良反应，根据具体情况予以积极处理。（6）统计学处理：采用spss11.0统计软件进行分析。率的比较采用x2检验，计量资料采用t检验。其中，hbv dna定量结果进行对数转换。
        2  结果
        2.1两组治疗前后肝功能生化及hbv dna的变化 见表1。 
        
        注：△表示“差值＝治疗前-治疗后”。
        从上表可以看出,治疗后治疗组和对照组所有指标差值对比, △hbv dna有显著性差异(p<0.05)，△tbil、△dbil、△ast、△alt无显著性差异(p均＞0.05)，表明治疗组与对照组比较，在改善肝功能方面以及降低hbv dna表达量方面均有疗效，表现在治疗组和对照组治疗前后alt和hbv dna对比的p均＜0.05，提示阿德福韦酯在改善肝功能方面以及降低hbv dna表达量方面均有明确疗效；但在降低hbv dna表达量幅度方面，治疗组优于对照组，治疗组在降低hbv dna表达量幅度大于对照组，两组比较t=3.286, p <0.05，有统计学意义。

       2.2 肝组织病理学变化  共40例患者进行了治疗前、后两次肝穿活检（治疗组和对照组各20例）。病理改变见表2。镜下大部分患者肝组织病理有不同程度的好转，按2000年标准进行分级分期：炎症活动度：治疗组16例由g3降为g2，21例由g2降为g1，对照组有2例由g3降为g2，10例由g2降为g1，其余病例肝组织标本虽镜下可见改善，但尚达不到降一级的标准，如汇管区炎症细胞由较多变为少量，小叶内点灶状坏死每视野计数减少；纤维化程度：治疗组11例由s3降为s2，19例由s2降为s1，对照组1例由s3降为s2，9例由s2降为s1，其余病例部分可见纤维化程度下降，如纤维隔变少、变细、变短，但尚达不到降一级的标准。 
        
         
        g（1，2，3）表示肝组织炎症活动度，s（1，2，3）表示肝组织纤维化程度。
        3  讨论
        目前治疗乙型肝炎，减轻肝脏病变，降低、防止肝硬化和肝癌的发生，从而提高病人的生活质量和生存率成为目前人们关注的课题[1]。近年来国内外对chb抗病毒药物治疗已有了很大进展，主要采用抗病毒、免疫调节、改善肝功能和防止慢性化发展等综合治疗，在其治疗原则上，国内外肝病学界已达成共识，认为抗病毒治疗是其中最主要、最根本的治疗措施。hbv属嗜肝dna病毒科，其具有逆转录活性的hbv-dna聚合酶有着高度保守的位于聚合酶活性结构域c区的ymdd基序，为核苷类抗病毒药物的结合位点。而阿德福韦酯是近年来抗hbv药物中较有代表性的核甘(nucleoside analogues)类似物的药物，其作用机制在于其活性代谢产物阿德福韦酯二磷酸盐通过与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争以及整合到病毒dna后，引起乙肝病毒dna链延长终止，从而发挥抑制hbv dna的作用。针对目前暂无理想抗病毒药物的现实，人们也将较多注意力集中于联合药物治疗，寄希望于通过联合一些药物，使阿德福韦酯的疗效持久、病毒耐药发生能够减少或延缓。由于慢性乙肝存在免疫功能低下和免疫耐受，以及免疫调节功能异常，使人体内不能清除hbv，所以，在对慢性乙肝治疗中，有目的地选择免疫调节剂，对提高人体免疫功能是十分重要的。苦参素胶囊主要成分为氧化苦参碱，又称植物干扰素,其具有直接抗乙肝病毒作用,同时诱导内源性干扰素增生来抗病毒[2]，还有抗炎、抗肝损伤,改善肝微循环,促进肝细胞再生和免疫调节作用。有研究提示在拉米夫定联合苦参素胶囊治疗慢性乙型肝炎的病人中,在alt复常率、hbeag、hbv dna转阴率等方面均显示出稳定、持久的治疗后效应,亦可减少hbv dna的反跳和变异。
        本研究试图采用抗乙肝病毒药物联合应用免疫调节剂的方法，通过观察阿德福韦酯联合苦参素胶囊治疗chb的疗效及对hbv dna的影响，以探讨慢性乙型肝炎（chb）抗病毒治疗上联合用药的方法。通过对比阿德福韦酯单用及联合苦参素胶囊治疗慢乙肝的疗效，以探讨联合用药的效果。
        研究表明，阿德福韦酯与苦参素胶囊联合应用（治疗组）与单用阿德福韦酯组（对照组）比较，在改善肝功能方面以及降低hbv dna表达量方面均有疗效，表现在治疗组和对照组治疗前后alt和hbv dna对比的p均＜0.05，提示阿德福韦酯在改善肝功能方面以及降低hbv dna表达量方面均有明确疗效；但在降低hbv dna表达量幅度方面，治疗组优于对照组，治疗组在降低hbv dna表达量幅度方面大于对照组，并且有统计学意义（p＜0.05），提示阿德福韦酯联合苦参素胶囊在降低chb患者hbv dna的表达水平幅度上优于单用阿德福韦酯。应用阿德福韦酯亦可明显改善部分患者的肝组织病理学变化。本研究两组患者进行治疗前、后两次肝穿，大部分患者肝组织病理有不同程度的好转，均未见加重者。
        以上结果表明，阿德福韦酯与苦参素胶囊联合应用能在一定程度上提高治疗慢性乙型肝炎的疗效，但因我们观察的病例较少，疗程较短，其远期疗效有待进一步验证，其作用机制也有待进一步探讨。
参 考 文 献
[1]中华医学会修订.病毒性肝炎防治方案[j].中华肝脏病杂志，2000，8(6):324-329.
[2]朱莉等.上海第二医科大学学报.1998，18：204-206.