【摘要】 目的：急性胰腺炎(acute pancreatitis, ap)一直是基础与临床研究的热点与难点,深入研究ap的发病机制,认识参与其复杂病变进程中的各个因素,不断提高该病的治疗效果极为重要。本文就ap发病机制、临床评估、治疗方面的进展做一综述。
【关键词】 胰腺炎；发病机制；实验室检查
急性胰腺炎(acute pancreatitis,ap)是消化系统最常见的疾病之一，病情凶险,病死率一直居高不下,其发病机制至今尚未完全阐明[1, 2]。因此,深入研究ap的发病机制,认识参与其复杂病变进程中的各个因素,积极监测病情并反复进行临床评估、实验室检查，不断提高该病的治疗效果极为重要。本文就ap发病机制、临床评估、治疗等方面的进展做一综述。
1ap的发病机制
1.1 白细胞过度激活
无论是胆源性、胆汁逆流、胰管内高压或酒精性等病因引起的胰腺炎,都有中性粒细胞过度激活[3]。在大量饮酒、胰液排放受阻或胰腺缺血等致病因素的作用下,胰酶大量激活,胰腺坏死产物迅速诱导氧自由基释放,活化核因子 (nfkb),并随之产生大量促炎细胞因子如tnfα, il1,il6及il8等,引起细胞黏附分子上调和白细胞活化以及许多其他递质爆发等一系列连锁和放大反应。wwW.11665.coM这种不可逆的促炎症递质刺激物大量释放以及效应细胞的活化即“瀑布样效应”,最终导致重症患者发生全身炎症反应综合征和多器官功能障碍综合征 (mods)。
1.2 胰腺微循环障碍
作为ap的启动、持续和加剧损害的因素,胰腺微循环障碍的作用近年来已越来越受到重视[4]。小叶内微动脉因痉挛、栓塞、血栓形成或间质水肿而出现所支配区域组织供血不足可能是ap发病的始动因素。而胰腺持续缺血亦可能是ap持续恶化的重要因素,大量的血管活性物质如缓激肽、血小板活化因子 ( paf)等使胰腺和肠道因持续缺血而最终导致坏死。随着对血液流变学和血流动力学研究的不断深入,人们对参与ap微循环损伤的影响因子之间的相互关系以及它们在ap由水肿性向坏死性转化过程中的作用的认识将走向更深的层次[5]。
1.3 肠道细菌易位
近年来研究表明肠道细菌易位是ap感染的主要原因,而感染是影响ap疾病严重程度甚至病死率的重要因素[6]。因此,有学者提出关于重症急性胰腺炎 (sap)并发感染最终导致mods的“二次打击”学说。即发生sap后,肠道细菌易于穿越黏膜屏障进入组织而发生定植并刺激巨噬细胞产生致炎症细胞因子,引起循环中第二次细胞因子高峰,从而过度激活中性粒细胞,引发多脏器损伤,最终导致mods。
1.4 其他因素
磷脂酶a (pla)在胰腺自身消化和胰腺组织出血坏死过程中也起重要作用, pla可使胆汁中的卵磷脂和脑磷脂变为具有细胞毒性的溶血卵磷脂和溶血脑磷脂,破坏细胞膜的磷脂成分,使细胞坏死而导致胰腺组织破坏[7]。除pla外,氧自由基在ap发病机制和疾病进展中也起重要作用。ap时氧自由基产生增加且清除系统功能下降,胰腺组织内氧自由基增多,机体处于严重的氧化应激状态而产生一系列病理生理变化。
2ap早期诊断和病程预测指标
2.1c反应蛋白 (crp)
crp是最经典、广泛使用的单独预测ap严重程度的指标。其费用便宜,易测定。血中crp的高峰迟于il1、il6的高峰,一般出现在ap患者腹痛发作后的第3 d。在临床症状出现后48 h测得的crp,其敏感性可以达到65100%,预测病情严重程度的准确性为3777%。大量的研究表明, crp>150 mg/ l是区分map和sap的分界点[8]。
2.2 多形核粒细胞弹性蛋白酶 (pmne)
pmne适用于临床早期精确预测ap严重程度。它是多形核粒细胞被激活后释放的活性水解酶,可降解细胞外基质。研究表明, sap患者发病后12 h测定pmne的意义大于map在相同时间测定[9]，超过300 ug/l时判断sap的准确性达到81～98%。
2.3 前降钙素
血钙下降或者细菌感染能诱导降钙素相关肽的表达。前降钙素是降钙素的前体,是反映炎症反应过程的指标,能直接诱导腹膜血管扩张和体液渗出。尽管前降钙素能否作为感染性胰腺坏死及严重程度的预测指标仍存在着争议。但研究的结果表明,它对ap严重程度的早期预测准确程度达到86%[10]。
2.4 胰蛋白酶原活化肽 (tap)及其它指标
tap是研究最彻底的胰蛋白酶活化相关标志物,在ap发病初期,尿tap和sap有密切相关性。但由于其不稳定性,手工操作的酶免疫测定法在急诊检查时应用受到了限制。资料显示,红细胞压积 (hct)能预测ap严重程度。hct >44%或发病24 h后持续下降预示胰腺坏死,其阳性预测值为96%。另有学者认为,血清淀粉样蛋白a (saa)是比crp更好的预测ap严重性的预测指标,有望替代crp[11]。
3 急性胰腺炎治疗进展
3.1 补液支持维持治疗
补液支持维持足够的血容量是ap治疗的最主要目的，入院24 h内需要补充510 l晶体或者胶体液,才能达到足够的体液复苏[12]。几种特殊情况下补液: (1)间质性肺水肿、脑水肿:原则上应限制补液,间质性脑水肿还应迅速降低颅内压; (2)急性肾衰竭(arf):适量补给胶体液,并在给足液体的同时使用大剂量利尿药、收缩内脏血管药及直接扩张肾血管药; (3)合并糖尿病酮症酸中毒或高渗性非酮症糖尿病综合征:应密切监测尿量及肾功能,在纠正血液浓缩或尿量超过30 ml/h时才适量使用中分子羟乙基淀粉溶液,以避免肾损害[13]。
3.2 肠内营养 (en)与肠外营养 (pn)
ap特别是sap患者处于高分解代谢状态,因此营养支持是必要的。传统观念认为,通过静脉pn可以不刺激胰腺的分泌,不会加重胰腺的负担。但长期pn价格昂贵,有多种并发症,更严重的是损伤肠道屏障功能,促使肠道细菌和内毒素移位,从而引起内源性的局部感染和败血症。现有学者提出了早期en的观念,其操作方便,价格便宜,并发症少。有报道,即使少量的en,也能改善肠道屏障功能,不会加重胰腺的负担,使机体免遭“二次打击”，有利于胰腺炎的恢复[14]。
3.3 药物镇痛与麻醉镇痛
ap患者有剧烈的内脏疼痛,与胰蛋白酶的激活和组织坏死后炎性介质释放在局部发挥作用有关[15]。这些炎性介质加重炎症反应,能直接刺激腹腔神经丛(t5t9),引起内脏疼痛。临床上广泛使用非甾体类抗炎药和中枢镇痛药，如采用硬膜外麻醉来对ap患者镇痛。其优点: (1)迅速缓解疼痛; (2)减少对阿片制剂的依赖性; (3)减少不良反应的发生; (4)预防肠梗阻特别是低位肠梗阻的发生。
3.4 抗生素应用
对ap患者是否需全身性应用抗生素一直存在争议[3]。感染性胰腺坏死大大增加了ap的病死率，因此一种观点是应用不吸收的抗生素进行选择性肠道去污。ap患者使用抗生素有以下理由: (1)胰腺坏死的患者中25～75%发生感染; (2)大部分胰腺坏死感染发生在病程2～4 w内; (3)敏感性抗生素如林可霉素、亚胺培南、甲硝唑、氟喹诺酮类和头孢菌素类能有效地到达胰腺组织,而氨基糖苷类则不能; (4)胰腺坏死的患者早期使用抗生素可能会改善预后,降低病死率。而另有研究表明, map患者预防性使用抗生素无价值,反会导致细菌株对抗生素的耐药性[8]。故临床上要尽量根据细菌培养和药敏试验选用抗生素;抗生素应用超过1 w者要常规监测真菌;要尽可能用周围静脉替代中心静脉插管;及早将pn改为en;及时清除腹腔内感染性病灶。
2.4 炎症介质拮抗剂
已有研究表明应用paf拮抗剂能显著减轻ap的全身炎症反应，此外，小分子nfκb必须调节蛋白结合区多肽可以选择性地抑制nfκb在炎症反应中过度表达[16],而且不影响nfκb的基础生理功能,有望作为治疗ap的新方法。
4 小结
综上所述, ap是由多种因素参与的复杂的病理生理过程,各因素之间既相互独立又相互渗透,共同促进疾病的发生发展。由于目前仍缺少对ap发病机制和病理变化的足够认识,所以对于该病的治疗和预防还缺乏足够的方法和策略。因此应不断深入研究ap病变发生发展中的启动因子和恶化因子,以及它们之间的相互影响和制约关系,这对于ap的治疗有着深远的意义。
【参考文献】
1 vonadavis lc, mcfadden dw. npy family of hormones: clinical relevance and potential use in gastrointestinal disease [j]. curr top med chem, 2007, 7(17): 1710-1720.
2 zhang xp, shi y, zhang l. progress in the study of therapeutic effects of traditional chinese medicine and extracts in treating severe acute pancreatitis [j]. jop, 2007, 8(6): 704-714.
3 mayerle j, simon p, lerch mm, et al. medical treatment of acute pancreatitis [j]. gastroenterol clin north am, 2004, 33 (4): 855-869.
4 testoni pa. endoscopic pancreatic duct stent placement for inflammatory pancreatic diseases [j]. world j gastroenterol, 2007, 13(45): 5971-5978.
5 meyerholz dk, samuel i. morphologic characterization of early ligationinduced acute pancreatitis in rats [j]. am j surg, 2007, 194(5): 652-658.
6 okabayashi t, nishimori i, kobayashi m, et al. xanthogranulomatous pancreatic abscess secondary to acute pancreatitis: two case reports [j]. hepatogastroenterology, 2007, 54(78):1648-1651.
7 lempinen m, puolakkainen p, kemppainen e. clinical value of severity markers in acute pancreatitis [j].scand j surg, 2005, 94(2):118-123.
8 dervenis c, johnson cd, bassi c, et al. diagnosis, objective assessment of severity and management of acute pancreatitis [j]. int j pancreatol, 1999, 25 (3): 195-210.
9 riehe fc, cholhy bp, laisne mj, et al. inflammatory cytokines, crecative protein, and procalcitonin as early predictors of necrosis infection in acute necrotizing pancreatities [j]. surgery, 2003, 133( 3) : 257-262.
10 kylanpaaback ml, takala a, kemppainen e, et al. procalcitonin strip test in the early detection of severe acute pancreatitis [j]. br j surg, 2001, 88(2): 222-227.
11 brown a, orav j, banks pa. hemoconcentration is an early marker for organ failure and necrotizing pancreatitis [j]. pancreas, 2000, 20(4): 367-372.
12 zhao g, wang cy, wang f, et al. clinical study on nutrition support in patients with severe acute pancreatitis [j]. world j gastroenterol, 2003, 9(9): 2105-2108.
13 mbata mena j, de backer d, vincent jl. effects of a hydroxyethylstarch solution on plasma colloid osmotic pressure in acutely ill patients [j]. acta anaesthesiol belg, 2000, 51 (1): 39-42.
14 louie be, noseworthy t, hailey d, et al. 2004 maclean mueller prize enteral or parenteral nutrition for severe pancreatitis: a randomized controlles trial and health technology assessment [j]. can j surg, 2005, 48(4): 298-306.
15 bernhardt a, kortgen a, niesel hc, et al. using epidural anesthesia in patients with acute pancreatitisprospective study of 121 patients [j]. anaesthesiol reanim, 2002, 27(1): 16-22.
16 chen x, ji b, han b, et al. nfkappab activation in pancreas induces pancreatic and systemic inflammatory response [j]. gastroenterology,2002, 122(2): 448-457.
