女性更年期泌尿生殖系统症状的激素替代治疗研究

【关键词】  更年期;泌尿生殖系统;激素替代治疗

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　泌尿生殖道萎缩及萎缩性阴道炎是妇女绝经后由于雌激素缺乏而发生的常见状况，主要表现为阴道干涩、瘙痒、分泌物异常、性生活困难以及尿频、尿急、尿失禁及反复泌尿系统感染等，患病率高，约45%的绝经后妇女会发生相关症状，且病程漫长，严重影响绝经后妇女的生活质量。激素替代治疗(hormone replacement therapy，hrt)是为女性因卵巢功能衰退，性激素不足所影响的健康问题而采用的临床医疗措施，而绝经后泌尿生殖道萎缩及相关症状是应用hrt的首要适应证[1，2]。本文就近年来就应用hrt治疗绝经后泌尿生殖系统症状研究状况做一综述。

　　1 泌尿生殖道萎缩病理生理学[3]

　　雌激素是阴道生理的主要调节剂。绝经前和绝经后妇女的阴道组织中,均分布有雌激素受体α( estrogen receptor α, erα)，而雌激素受体β( erβ)仅存在于绝经前妇女的阴道组织。Www.11665.coM绝经前阴道受内源性雌激素的影响,其特征为表面皱褶厚，血流丰富、润滑。伴随绝经(自然或人工)和衰老，雌激素水平下降，阴道萎缩通常与其相关。雌激素水平下降与外阴及泌尿道萎缩也相关，通常称作泌尿生殖道萎缩。泌尿生殖道萎缩包括子宫体积、卵巢、阴道及外阴缩小，子宫内膜萎缩也是这个过程之一，从而导致绝经。阴道壁中的结缔组织包括胶原纤维、弹性纤维和平滑肌均发生退行性变。阴道上皮细胞变少、变薄、糖原产生减少。阴道血液供应减少，性唤起时阴道渗出液减少，更容易受到创伤和出现疼痛感觉。乳酸杆菌减少，阴道ph值上升，而致微环境更利于致病菌生长。阴道长度与直径缩小，阴道穹隆消失，皱襞减少。这些变化都由于绝经后雌激素低落所致，可导致多种症状。

　　2 应用hrt 前应考虑的问题[4]

　　在接受性激素替代治疗(hrt) 前除应考虑到适应证与禁忌证外，还要注意下列问题：(1)患者目前体内的ep水平，这可通过血液内分泌检测;阴道脱落细胞涂片结果;(2)是否保留子宫，如行子宫切除术，附件的状况;(3)卵巢功能早衰或已进入围绝经期，绝经与否;(4)有无内科合并症(如胃肠功能不良，肝肾功能不良等);(5)患者雌激素缺乏所表现的突出性状,有无骨质疏松、心血管疾病等;(6)经济承担能力;(7)启用hrt的安全性;(8)单用雌激素(estrogen，e)子宫内膜癌发生的相对危险率为2.3，加用孕激素(pregestin，p)后相对危险性为0.4～0.6。

　　中华医学会妇产科学分会绝经学组及从事女性内分泌和更年期保健方面研究的资深专家，对应用hrt的利弊和临床应用，进行了系统分析讨论,提出了原则性建议《绝经过渡期和绝经后激素治疗临床应用》修订稿草案(2006)，以供医师在临床工作中参考使用。

　　3 激素替代疗法的应用

　　3.1 对生殖道萎缩及萎缩性阴道炎的应用 激素替代治疗能促进阴道上皮的细胞增殖，加快阴道上皮细胞从底层向表层细胞成熟，增加阴道黏膜上皮厚度、弹性，改进皱襞结构，增加上皮糖原含量，有效缓解绝经后雌激素缺乏引起的外阴阴道不适等一系列症状[5]。

　　3.1.1 全身激素替代治疗 全身激素替代治疗适用于要求治疗由于绝经雌激素低落引起各种症状的妇女。妇女出现绝经的全身症状如潮热、睡眠障碍等又伴有阴道萎缩，可以选用全身性激素替代治疗。但是妇女可因各种原因不能接受全身激素替代治疗，而且对有些妇女，全身激素替代治疗不是缓解阴道萎缩的有效方法[6]。

　　3.1.2 局部激素替代治疗 局部激素替代治疗的目的是局部提供足够的雌激素，逆转局部组织的萎缩性改变，减轻症状，而避免全身反应。现在有多种剂型可以使用:雌激素乳膏，含雌二醇阴道片剂。这些剂型都可逆转外阴、阴道萎缩及其相关症状[7]。(1)结合雌激素阴道乳膏。每克乳膏含结合雌激素(cee) 0.625mg。前2周连续每晚使用0.3mg cee，此后6个月每周使用3次，从症状及细胞学方面均可逆转阴道萎缩[7]。如阴道上皮欲达到相似的效果，口服cee需要较高剂量。提示局部用药效果较好。使用阴道乳膏者雌激素有明显的全身吸收(从fsh及lh下降可证实)，特别是在使用初期阴道黏膜菲薄者。在一项前瞻性研究中，20名妇女(在治疗开始时子宫内膜萎缩)使用0.3mg cee阴道乳膏，每周3次共6个月，只有1名妇女子宫内膜活检提示呈增殖状态。botsis等[8]报道使用同样剂量cee 6个月，b超未发现子宫内膜增生。没有使用cee阴道乳膏发生子宫内膜癌的病例报道。对使用合适剂量cee阴道乳膏的无症状妇女(如无阴道出血)，并无证据支持需要每年进行b超检查或子宫内膜活检及加用低剂量孕激素。绝经妇女局部使用雌激素出现阴道出血者应进行充分评估。已有资料提示，cee乳膏也可安全地用于外阴皮肤萎缩。(2)雌二醇阴道片。使用亲水性缓解17-β雌二醇(每片含雌二醇25μg)阴道片可由阴道给药。每3天1片放在阴道上部，与阴道黏膜接触后形成一层胶状薄膜，可使雌二醇迅速弥散。eriksen等[9]报道，每周使用阴道片2次，较安慰剂明显有效。治疗12周后89%的妇女显示阴道萎缩逆转,阴道干涩感缓解。其他研究也报道了相似的结果[7]。

　　3.2 对尿路下段功能失调的应用 绝经后妇女卵巢功能低下，体内雌激素水平下降，盆底组织萎缩退化，据有关研究报道[10]，阴道前壁组织雌激素受体有erβ和erα两种亚型，且erβ占优势,雌激素水平下降时，可造成阴道前壁组织erβ表达减弱，影响雌激素的生理作用的发挥，造成了女性泌尿生殖道支撑组织萎缩和张力减退，再加之分娩损伤，长期增加腹压或先天性盆底组织发育不良等因素，易致子宫脱垂、阴道壁脱垂及张力性尿失禁。常表现为尿失禁，尿道和膀胱刺激症状及排尿困难，影响绝经妇女的生活质量，补充雌激素对尿路下段功能失调也有一定效果[11]。2004年cochrane 图书馆对雌激素治疗尿失禁的作用做了系统评价，结果显示：雌激素治疗能治愈和改善尿失禁的主观症状，与安慰剂比较，总有效率为50%比25%，对急迫性尿失禁的有效率为57%比28%，对压力性尿失禁的有效率为43%比27%。由于阴道用雌激素在尿失禁方面的研究资料较少，系统评价还不能确定其效果[12]。梁海先[13]观察绝经后妇女阴式手术前后应用激素替代治疗(hrt)的临床效果和安全性。将绝经后妇女患有ⅱ度、ⅲ度子宫脱垂伴不同程度阴道前后壁脱垂及伴或不伴有张力性尿失禁而实行阴式手术治疗的患者随机分为试验组和对照组，每组48例。试验组在手术前后进行hrt，对照组给予安慰剂，观察各项临床指标。结果显示与对照组比较,阴道健康评分、阴道黏膜厚度、血清雌二醇(e2)明显增加，血清卵泡刺激素(fsh)降低，差异均有显著性(p<0.01)。手术时间、术中出血量明显减少，住院天数缩短，差异有显著性(p<0.01)。术后切口感染率明显降低，差异有显著性(p<0.05)，病理检查无明显变化(p>0.05)。表明绝经后妇女阴式手术前后应用hrt并局部用药安全可行且临床疗效明显。但需要注意的是，加用孕激素后反而会增加尿失禁的发病风险，近来的一项大规模随机对照研究显示，口服倍美力0.625mg与安宫黄体酮2.5mg 4年，与安慰剂比较，激素治疗组尿失禁的改善率下降(21%比26%)，症状恶化率增高(39%比27%)，每周尿失禁的发作次数也增加。有关绝经后女性压力性尿失禁的雌激素替代治疗成为争议焦点[14]，有必要对雌激素长期替代治疗对膀胱尿道产生何种影响做进一步研究，从细胞水平为目前的大宗临床随机研究提供理论依据。

　　3.3 对泌尿道感染的应用 反复泌尿系感染是绝经后妇女的常见病及多发病，绝经后妇女反复泌尿系感染的发生率为33%[5]。由于卵巢功能减退，雌激素水平低下，阴道ph 值升高，细菌易于繁殖而导致阴道炎症，又因妇女特殊的生理结构，容易并发反复的泌尿系感染。目前临床常用的替勃龙(利维爱)，它是一种人工合成“模仿性腺”的甾体激素，为混合雌孕雄激素类药物，主要成分是具有组织特异性的7-甲异炔诺酮活性物质，它本身的激素活性很弱，口服后在肝脏和小肠迅速被转化成3α-羟基衍生物、3β-羟基衍生物和δ4异构体。其中3α-羟基衍生物和3β-羟基衍生物与雌激素受体结合表现出雌激素样作用，δ4异构体主要与孕激素受体和雄激素受体结合，具有孕激素和雄激素样作用。替勃龙在阴道局部显示雌激素的活性，其雌激素作用使阴道上皮细胞增生、角化，合成与分泌糖原，同时促进阴道乳酸杆菌的再生，恢复正常的酸性环境，改善阴道和下尿道的萎缩,提高局部抵抗力，降低阴道、尿道感染率。同时替勃龙的孕激素和雄激素样作用又可以抵消它在子宫内膜的雌激素活性，减少了雌激素对子宫内膜的刺激作用，保证子宫内膜的安全[16]。杨红星等[17]探讨了环丙沙星联合替勃龙治疗绝经后妇女反复泌尿系感染的疗效和安全性。选择96 例绝经后反复泌尿系感染的患者，随机分成2 个组。环丙沙星联合替勃龙治疗组(a组)与环丙沙星治疗组(b组)：共治疗3个月。随访6个月，比较治疗3个月后两组各临床参数的变化和随访期病情复发率。结果显示绝经后妇女反复泌尿系感染经环丙沙星联合替勃龙治疗3个月后，总有效率、血清雌二醇水平、阴道乳酸杆菌、ph值及健康评分与治疗前比较差异有显著性，子宫内膜厚度与治疗前比较差异无显著性。表明环丙沙星联合替勃龙治疗绝经后妇女反复泌尿系感染安全、疗效显著,值得在临床推广应用。王美秋等[18]探讨抗生素联合雌激素外阴阴道局部治疗绝经后妇女泌尿生殖道感染的临床效果及可行性。将45 例有泌尿生殖道感染的绝经后妇女随机分成2组，联合雌激素组30 例,疗程10周;抗生素组15例，疗程3个月。结果显示联合雌激素组泌尿生殖道感染的复发率为7.41%(2/27)，明显低于抗生素组的73.33%(11/15);治疗后联合雌激素组的阴道ph值为(4.5±0.5)，明显低于抗生素组的(7.5±0.7);联合雌激素组的阴道健康评分为(13.4±1.3)，明显高于抗生素组的(5.7±0.5)。以上各项p<0.05或<0.01。治疗前后两组的血清e2水平和子宫内膜厚度均无明显变化。表明抗生素联合雌激素局部治疗能有效降低绝经后妇女泌尿生殖道感染的复发率。金玮等[19]将215例老年性阴道炎患者随机分为两组：研究组采用雌激素软膏局部治疗，对照组采用甲硝唑片局部应用加口服尼尔雌醇，对治疗效果进行回顾性统计分析。结果显示研究组的治愈率明显高于对照组，差异有显著性(p<0.05)，无毒副作用。表明雌激素软膏防治老年性阴道炎治愈率高。

　　4 激素替代疗法的监测与随访[20]

　　不论何种制剂或方案，在激素替代疗法过程中必须定期进行医疗监测。对患者实施激素替代疗法前，医生应详细了解病史，综合分析患者受雌激素影响的程度，绝经的时间，体检，妇检，掌握基本健康状况，子宫内膜，乳腺，肝、肾功能，血糖、血脂等，选择针对个体的最小有效剂量。开始实施激素替代疗法时建议4～12周后随访1次，如无特殊，则6个月～1年随访1次。随访的目的是了解疗效及有无副作用，激素替代疗法适应证和禁忌证，慎用情况的改变，以便及时调整剂量、剂型或方案，争取最好效果，避免不良反应，提高患者对激素替代疗法的依从性;对于有某些内科、妇科疾病的患者，医疗监测尤其重要。监测内容：临床症状改善程度、血糖、血脂、骨密度的变化等，安全性观察：如血压、体重、乳房、子宫内膜厚度、阴道出血情况，有无新发疾病等。

　　5 结束语

　　目前各国学者对hrt的认识和评价尚未统一，甚至存在学术争议，但应用hrt可以有效改善绝经后妇女因雌激素分泌不足引起的各种临床症状，进而提高生活质量是普遍共识。hrt 在临床应用中确实存在许多不尽人意之处，需要进一步的研究以期揭示其作用机制，评价其应用的安全性等。

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