【摘要】 目的 探讨吸入型肾上腺糖皮质激素(ics)与长效β2受体激动剂（laba）的预混制剂沙美特罗/丙酸氟替卡松(sal/fp)对中重度慢性阻塞性肺疾病(copd)的治疗作用。方法 copd病人70例（全部病例入组前未使用过任何剂型的激素、受体激动剂、抗胆碱药，无氧疗史），随机分成两组，a组35例，吸入沙美特罗/丙酸氟替卡松（sal/fp ）干粉剂，1吸/次，2次/天;b组35例，不吸入上述药物;两组病人均服用沐舒坦30mg/ tid。观察治疗3月、6月、12月三个时间点病人临床症状、乔治生活质量评分、肺功能、血中il8和tnfα的水平、急性发作次数、住院次数、住院费用。结果 观察期各不同时间点a、b两组肺功能、圣·乔治生活质量评分(sgrq)、急性加重发生次数及、健康状态和住院次数、等各项观察指标差异有显著性（p<0.05）；a组明显优于 b组，治疗前后诱导痰il8和tnfα明显减低（p<0. 05）；但住院费用a 、b两组无明显差别（p>0.０5）。结论 ics与laba治疗中重度copd具有良好协同作用，其预混制剂(sal/fp 50/ 250μg)干粉剂使用方便，近期疗效好，有临床应用价值，可短期改善copd的fev1的水平，对全身炎症反应无明显抑制作用，医疗费用没有明显增加。
【关键词】 慢性阻塞性肺疾病; 糖皮质激素; β2激动剂; 联合用药
abstract objective to discuss the curative effect of inhaled glucocorticoid (ics) in combination with long-acting β2 agonist (laba) on patients with moderate and severe chronic obstructive pulmonary disease (copd). methods 70 patients with copd were randomly divided into 2 groups: group a and group b, 35 in each group; all the patients, before this treatment, had no application history of any type of hormones, receptor agonists and anticholinergic drugs and they never had oxygen therapy; ambroxol was given to all the patients in both groups, 30mg once and 3 times a day, and for patients in group a, inhalation of seretide dry powder (salmeterol/fluticasone, sm/fp, 50μg of salmeterol/259μg of fluticasone) was added twice a day; an observation was made at 3 time points (3 months, 6 months and 12 months after treatment) to the following: the clinical symptoms, the score of st. george’s respiratory questionnaire (sgrq), pulmonary function, the level of blood interleukin-8 (ｉｌ8) and ｔｎｆα , the acute exacerbations, times and expenses of hospitalization. results the difference between the 2 groups in pulmonary function, the score of sgrq, the acute exacerbation, the health status and the times of hospitalization was of significance (ｐ＜0.05); the level of ｉｌ8 in induced sputum and ｔｎｆα in group a decreased significantly (ｐ＜0.05); the comparison of hospitalization expenses between the 2 groups was of no obvious difference (ｐ＜0.05). conclusions ics and laba play good synergetic effect on moderate and severe copd, the administration of sm/fp (50/ 250μg) is simple and the short-term curative effect is good, it can soon improve fev1 but has no obvious inhibition on systemic inflammatory response; there exists no obvious increase of the hospitalization expenses.
keywords chronic obstructive pulmonary disease (copd) glucocorticoid β2 agonist combined application of drugs
世界权威医学杂志《新英格兰医学杂志》2007发布了一项针对copd的国际性研究成果（简称torch-针对copd患者健康的革命），研究表明通过应用主要成分为丙酸氟替卡松和长效支气管扩张剂的复方干粉吸入制剂(舒利迭 沙美特罗/丙酸氟替卡松50/ 500μg)，可以显著降低copd急性加重的发生率、降低患者的死亡风险，并可显著改善患者肺功能、提高呼吸能力，明显提高患者的生活质量。www.11665.cOm本实验对 sal/fp (舒利迭 50/ 250)吸入治疗中重度copd进行临床观察［1］。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本院呼吸内科2006年6月至2007年4月门诊及住院患者70例，全部研究对象均为男性，年龄65.7±10.7 岁，病程8. 7±5. 3 年，诊断符合中华医学会呼吸系统学会2007年所制定的copd诊断标准的中重度患者［2］，排除近期手术、自身免疫性疾病、活动性风湿性疾病排除近期内服用免疫调节剂、糖皮质激素者。
1.2 治疗方法 a组吸入沙美特罗/丙酸氟替卡松干粉剂50/250μｇl吸/次·2次/日，b组不吸入上述药物，两组病人均服用沐舒坦30mg tid测第一秒用力呼气容积(fev1)及肺活量(vc)以确立气道受限的存在程度，鼓励患者用力咳痰至培养皿中，可重复雾化直至收集足够多的痰标本。去除痰液中的唾液及杂物后放置于振荡器上混匀，然后转移至离心管中，加入等体积0. 1% dtt(二硫苏糖醇)振荡离心，收集上清液于-8℃冰箱保存待测［3］。诱导痰中il8 tnfa的检测采用上海麦莎生物技术研究所提供的药盒用放射免疫分析法检测。
1.3 肺通气功能测定 所有患者在治疗前和治疗后3、6、12月后，用rsfj1000型肺功能检测仪测定肺通气功能。
1.4 乔治生活质量评分 使用sgrq问卷对治疗前和治疗后3、6、12月后进行评分。
1.5 急性发作次数、住院次数及医疗费用 记录急性发作次数及住院次数，医疗费用通过因copd本病开始和后来追加的药费和住院费用相加得出。
1.6 数据统计与分析 采用spss13.0完成数据统计分析，数据以均数士标准差(±s)表示，组间比较用成组t检验。
2 结果
2.1 治疗前后肺通气功能变化与治疗前比较，治疗组治疗后eev1 (1秒钟最大呼气量) 、fvc(最大肺活量)3月和12月后较对照组有明显提高 (p<0.05) ，治疗6个月较对照组也有提高但无统计学意义(p>0.０5 )，如表1、2所示。mvv（最大通气量)治疗后6月较对照组也有提高 (p<0.05)，治疗3月和12月也有提高，无统计学意义(p>0.０5 )，如表3所示。
表1 两组治疗前后 fev1.0(l)变化（略）
注：与对照组比较：ｐ＜０.０５
表2 两组治疗前后 fvc(l) 变化（略）
注：与对照组比较：ｐ＜０.０５
表3 两组治疗前后mvv(l/min)变化（略）
2.2 诱导痰中il8、tnfα治疗前与治疗后3、6、12月有显著差异(p<0.０5 )，如表4、5所示。
表4 两组治疗前后il8(μg /l)变化（略）
注：与对照组比较：ｐ＜０.０５
表5 两组治疗前后tnfα(μg/l)变化（略）
注：*与对照组比较：p<0.05
2.3 圣·乔治生活质量评分 由表6可见，联合吸人组在治疗后3、6、12个月圣·乔治生活质量评分均小于同期的对照组病例(p<0.05)。
表6 两组圣·乔治生活质量评分（略）
注：*与对照组比较：p<0.05
2.4 急性发作次数及住院次数 医疗费用由表7可见，联合吸入组的急性发作次数及住院次数均少于对照组(p<0.05) 。医疗费用联合吸入组与对照组无显著性差异。(p＞0.05)。
表7 两组急性发作次数及住院次数 医疗费用比较（略）
注：*与对照组比较：p<0.05
3 讨论
慢性阻塞性肺疾病(copd)由于其患病人数多，死亡率高，社会经济负担重，已成为一个重要的公共卫生问题。copd是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病，气流受限不完全可逆、呈进行性发展，与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。联合使用低浓度ics和以laba，比单用相同浓度的ics或者laba更能保护纤毛细胞，联合使用sal/fp（50/250 μg）比对照组显著改善肺功能。治疗组治疗后eev1 (1秒钟最大呼气量) 、fvc(最大肺活量)3月和12月后较对照组有明显提高 (p< 0.05)。这可能能是由于fp阻止长期应用β2受体激动剂后β2受体下调，而且fp通过增加β2受体草因转录从而增加β2受体的合成。展示了sal/fp的良好协同作用。但是从实验中可以看出并不能阻止肺功能的下降，与torch研究一致［1］。
本研究显示联合使用ics和laba可以使诱导痰中的il8、tnfα的释放，起到局部抗炎作用。研究表明能协同抑制copd患者肺泡巨噬细胞的活性,从而抑制炎症细胞聚集和释放炎症介质，减轻炎症反应时上皮细胞的破坏和炎症介质对纤毛运动的抑制。纤毛细胞对细菌感染是非常敏感的［4］。另实验表明，ics和laba在一定的浓度下都能减少粘附呼吸道粘膜的细菌数目，从而保护纤毛细胞［5］。使用sal/fp后可使在急慢性气道炎症和气道重构中起着重要的作用的t细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞、巨噬细胞集落刺激因子(gmcsf)等明显下降［6］。sal/fp对il6的抑制作用等同于10倍剂量的布地奈德单独应用。对gmcsf 、t细胞、巨噬细胞增殖的抑制作用均大大强于单独应用糖皮质激素或长效β2受体激动剂，支气管活检组织中肥大细胞、淋巴细胞计数显著下降。
本研究联合吸入组的急性发作次数以及住院次数少于对照组、圣·乔治评分低于对照组，从经济学角度和患者的生活质量方面考虑，联合laba和激素均明显优于普通治疗组。生存质量不仅包括身体状况，还包括情绪、心理等方面。copd患者呼吸困难、咳嗽、咳痰等症状导致患者疲劳和情绪不适，从而减少了患者工作作和日常活动的能力。一项大规模、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的平行试验，对比sal/fp（50μg/500μg) bid(n=358)与单用sal50μgbid (n=372),单fp 500 μg bid (n=374)、及安慰剂(n=361)的疗效，疗程52周，采用sgrq卷调查评分对1465例copd患者的生存质量进行了评估，联合使用sal/fp组比单用fp组及安慰剂组的，rq评分明显降低，生存质量显著提高［7］ 。
copd的急性发作明显影响人群健康状态，恶化可导致发病率和死亡率显著升高。因此，防止病情恶化是copd治疗的一个重要目标。pauwels等记录分析copd患者在急性发作期问清晨pef值及症状的改变，发现其清晨平均pef值下降16～22l。气促，咳嗽，痰量分别增加22%～29%， 40%～46%，27%～46%。舒喘灵的使用增加0.5～0.8次/天［8］。copd是一进行性发展的过程。本研究sal/fp治疗组能明显减少急性加重的次数与住院次数与dal 的研究sal/fp组每年恶化数从3.0±0.89减少到2.3±0.81的结果相同［9］。很显然copd的严重程度以及治疗copd患者一所用的药物方案影响着治疗的费用。ats和ers的copd指南在这里提出新的治疗方案应满足治疗的目的，即改善症状，减轻肺功能的恶化以及减少住院,而且这个新的药物治疗方案不仅应考虑费用，还应考虑效益/费用比，还应考虑护理和其它药费，如此综合考虑，方称得上经济实用。本研究示sal/fp治疗组医疗费用不不比对照组明显增加。如果用效益/费用比评估，治疗组效益/费用比优于对照组。因为不管什么程度的节省copd费用，这种新的药物治疗方案的贯彻和执行在改善copd患者的肺功能、增加患者的满意度(例如改善生命质量:和呼吸困难)以及改善预后(如急性加重)的同时，对医疗费用的节省应起到积极的作用［10］ 。
本实验在联合吸入沙美特罗/丙酸氟替卡松（sal/fp ）(舒利迭 50/ 250μg)干粉剂治疗中重度copd，在改变肺功能、改善生活质量、减少医疗费用、抑制局部炎症反应等方面有明显疗效，但并不明显增加医疗费用，效益/费用比增加，值得临床推广。
【参考文献】
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