【摘要】目的  评价膜固思达联合洛赛克治疗幽门螺杆菌相关性胃溃疡的疗效。方法  将146例患者随机分成a、b、c3组。治疗第1周，3组均予根除hp三联治疗，第2至第8周，a组予膜固思达100mg，3次/天，洛赛克20mg，1次/天；b组予膜固思达100mg，3次/天；c组予洛赛克20mg，1次/天。治疗前后行内镜检查及组织活检，评估临床症状改善程度，镜下炎症和组织学炎症改善情况以及前列腺素e2增高水平。结果  8周后，3组临床症状较治疗前均有显著改善,a组、b组较c组改善明显（p<0.05）；组织学检查发现a组、b组炎症情况较c组改善明显（p<0.05）；胃粘膜活检发现前列腺素e2水平a组、b组较c组增加差异有显著性（p<0.05）,其中a组与b组又有显著差异（p<0.05）。各个治疗组均未发生严重不良反应。结论  膜固思达联合洛赛克治疗幽门螺杆菌相关性胃溃疡比两药单用更有效。
【关键词】膜固思达  洛赛克  幽门螺杆菌  胃溃疡  前列腺素e2
【abstract】objective  to evaluate the efficacy of treating gastric ulcer with helicobacter pylori-positive using mucosta combined with losec.methods  146 patients were divided into 3 groups(group a、b and c)randomly.in the first week, all patients of 3 groups received heli- cobacter pylori three-drug eradication regimen.in the rest seven weeks,the group a was given mucosta 100 mg three times a day with losec 20mg once a day, the group b was given mucosta 100 mg three times a day,and the group c was given losec 20 mg once a day.endoscopy and biopsy were used to evaluate the clinical symptom relief,inflammation improvement,the de- creasing degree of inflammatory cells and the increasing degree of pge2 before and after the treatment.results  among all three groups,the reductions of clinical symptoms were signifi- cant,group a and b were more effective than group c(p<0.05).obvious inflammatory cells withdrawal was observed in the group a and b(p<0.05, compared with group c) at the end of seven weeks.level of the pge2 in group a and b were higher than group c(p<0.05). and there were no severe advese reation in all patients.conclusion  in treating helicobecter pylori-related gastric ulcer, the treatment of mucosta combined with losec may more effective than use anyone alone.
【key words】mucosta  losec  helicobacter pylori  gastric ulcer  pge2
        幽门螺杆菌（helicobecter pylori，hp）相关性胃溃疡是临床常见病、多发病之一，目前对于其治疗主要是根除hp和抑酸，而对于加强胃粘膜的保护方面并未得到足够重视。www.11665.coM本研究通过应用膜固思达联合洛赛克治疗hp相关性胃溃疡，观察其疗效，现报道如下：
        1  资料与方法
        1.1临床资料  146例胃溃疡患者，其中男80例，女66例，年龄26岁到60岁，平均年龄45岁。所有患者均有上腹痛、腹胀、反酸、嗳气等2种以上症状，内镜检查证实为活动期胃溃疡并排除溃疡恶性变，快速尿素酶实验诊断为hp阳性，近期内未服用可能影响疗效观察的药物(如抑酸剂、制酸剂、胃动力药、抗生素等)。所有患者随机分为膜固思达联合洛赛克组（a组，51例）、膜固思达组（b组，47例）、洛赛克组（c组，48例）3组，3组患者一般资料比较差异无显著性（p>0.05），具有可比性。
        1.2治疗方法  选用膜固思达（浙江大冢制药有限公司，100 mg/粒)，洛赛克（阿斯利康制药有限公司，20mg/粒）作为治疗药物。治疗第1周，3组均予根除hp的三联方案：洛赛克20mg+克拉霉素500mg+阿莫西林1000mg，口服，2次/天。第2～8周，a组予膜固思达100mg，3次/天，洛赛克20mg，1次/天；b组予膜固思达100mg，3次/天；c组予洛赛克20mg，1次/天。治疗结束后复查胃镜(同一个医师操作，同一部位取材)。全部病例在治疗前后进行血、尿、粪潜血和肝肾功能检查，前列腺素e2（pge2）检查。
        1.3疗效判定
        1.3.1临床症状积分  上腹不适或疼痛、腹胀、反酸、嗳气4种临床症状，根据严重程度分为4级：0分-无；1分-轻度，略有感觉但不影响日常生活(如工作、进餐、睡眠)；2分-中度，有明显不适，偶会影响日常生活；3分-重度，严重干扰日常生活。根据症状发生频率分为5级：0分-无；1分-l天/周；2分-2～4天/周；3分-5～6天/周；4分-每天都有症状。每种症状程度、频率分数乘积作为该症状积分。比较3组患者治疗前、第8周末症状积分。
        1.3.2镜下炎症改善情况  痊愈-炎症全部消失；显效-炎症面积缩小>75％；有效-炎症面积缩小>50％；无效-炎症面积缩小<50％。各组总有效率=有效（痊愈+显效+有效）例数/各组总例数。第8周末比较3组总有效率。
        1.3.3组织学炎症改善情况  ①胃粘膜慢性炎症(单核细胞)浸润程度；②胃粘膜活动性炎症(中性粒细胞)浸润程度；③腺体形态；④腺体密度。以①、②评估炎症程度，根据悉尼慢性胃炎分类标准的直观模拟评分法(visual analogue scale)分为正常、轻度、中度和重度4个等级，分别记为0、l、2和3分。比较3组炎症积分变化情况。以③、④评估组织学结构的异常改变，分为正常、轻度、中度和重度4个等级，分别记为0、l、2和3分。比较3组组织学积分改变情况。
        1.4统计学方法  治疗前3组数据可比性采用f检验，组内比较采用t检验，组间比较采用方差分析、x2检验。p<0.05为有统计学意义。
        2  结果
        2.1临床症状变化 第8周末，所有3组患者腹痛、腹胀、反酸、嗳气等症状都明显好转，3组临床症状积分均较治疗前显著改善(p<0.05)，a组、b组临床症状积分改善情况与c组相比，均有显著差异(p<0.05)，见表1。 
        
        *p<0.05，其余均为p>0.05。
        2.2镜下炎症改善情况 第8周末复查胃镜，3组镜下所见总有效率分别为100%，93.6%，91.7%，3组之间差异无显著性（p>0.05），见表2。 
        
        2.3组织学检查  3组患者治疗前胃粘膜炎症程度差异并无显著性(p>0.05)。第8周末3组患者均取胃粘膜活检标本进行he染色，病理切片中单核细胞浸润、中性粒细胞浸润、腺体密度和腺体形态等4项指标均较治疗前有明显改善(p<0.05)。其中，a组、b组胃粘膜炎症程度显著优于c组(p<0.05)，见表3。a组、b组胃粘膜腺体密度和腺体形态的改善明显优于c组(p<0.05)。 
        

       2.4胃粘膜中pge2含量 第8周末检查3组胃粘膜中pge2含量，均较治疗前明显增加（p<0.05）,其中a组、b组较c组增加更为明显，有显著性差异（p<0.05），见表4。 
        
        *a-b、b-c、a-c，均p<0.05。
        2.5不良反应  治疗前后分别检查各组患者血、尿、粪潜血、和肝肾功能检查，未发现明显不良反应。
        3  讨论
        治疗胃溃疡的药物众多，抑酸和根除hp是现在的主导。但由于胃溃疡病因的多重性和复杂性，仅仅抑酸和根除hp并不能完全解决胃溃疡的治疗问题。tarnawski等发现溃疡在抑酸及根除hp治疗后， 虽内镜检查显示愈合，但却往往存在组织学和超微结构的显著异常：表现为粘膜层变薄、大量无功能的结缔组织充填、腺体减少、胃腺扩张以及排列紊乱等。异常的组织结构降低了粘膜对攻击因子的防御能力，被认为是溃疡愈合差和复发的重要原因。由于异常组织学结构直接降低粘膜对攻击因子的防御能力，现认为增强粘膜防御能力与消除攻击因子同样重要。
        膜固思达成分为瑞巴派特(rebamipide)，化学名为2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1，2-二氯-2-氧代-4-喹啉基)-丙酸，每片含100mg，为白色结晶性粉末，无臭，味苦[1]，具有粘膜保护和促溃疡愈合作用，是一种新型胃粘膜保护剂和良好的防御因子增强剂。因此，膜固思达也越来越多地应用于临床治疗胃溃疡、胃炎等。前列腺素e2（pge2）是胃粘膜极为重要的防御因子。前列腺素(pg)存在于人体每一器官和组织中并具有强烈的细胞保护作用，在保护上消化道粘膜防御侵袭因子的攻击中发挥重要的生理作用，是公认的胃粘膜保护因子。洛赛克是经典的质子泵抑制剂（proton pumpinhibitors，ppi），临床应用广泛，效果显著。
        本研究采用了新型胃粘膜保护剂膜固思达联合洛赛克的方法治疗hp相关性胃溃疡。治疗8周后，3个治疗组的治疗效果均很显著，说明不管是单用一种药物还是联合用两种药物，都是有效的，但又是有差别的。首先是各组的临床症状，a组、b组较c组改善更为明显（p<0.05）。虽然a组、b组的临床症状总体上来讲改善的差异无显著性（p>0.05）,但是a组反酸这个症状较b组改善明显（p<0.05），考虑是由于a组联合应用了洛赛克，而b组只用了膜固思达，导致a组治疗药物抑酸作用更强。复查胃镜发现，3组总有效率都很高，分别为100%，93.6%，91.7%，虽然3组镜下炎症改善情况无显著差异（p>0.05），但其后组织活检发现，a组、b组胃粘膜炎症程度显著优于c组(p<0.05)，a组、b组胃粘膜腺体密度和腺体形态的改善也明显优于c组(p<0.05)。另外，检查胃粘膜中pge2含量发现，3组均较治疗前明显增加（p<0.05）,其中a组、b组较c组增加更为明显，差异有显著性（p<0.05）。说明膜固思达对于胃粘膜的保护起到了重要作用。治疗前后3组患者均行血、尿、粪潜血、和肝肾功能检查，未发现明显不良反应。
        本研究结果显示，不管是单用膜固思达或者是膜固思达联合洛赛克治疗胃溃疡，都显著改善了患者的临床症状和组织学炎症，对于提高粘膜中pge2的含量也有重要作用，相对于单用洛赛克治疗胃溃疡疗效更明显。研究证实，膜固思达的主要作用机制为清除激活的氧自由基、刺激前列腺素生成、抑制中性粒细胞的活化、减少炎症因子的产生、升高表皮生长因子及其受体的表达、激活环氧化酶-2的基因表达、加强上皮屏障作用。其对胃粘膜中多种生长因子的表达显著上调，促进组织再生和微血管形成[2]。临床研究显示，膜固思达通过刺激前列腺素生成、减少炎症因子产生等作用机制，联合抑酸药治疗胃溃疡，能提高溃疡愈合质量，减少溃疡复发。另外，有研究表明，不仅仅针对胃溃疡，膜固思达对慢性胃炎同样具有良好的疗效，并能预防和减轻nsaids、hp等引起的胃粘膜损伤。膜固思达治疗胃溃疡患者可以获得比单用质子泵抑制剂更好的疗效。
        综上所述，膜固思达联合洛赛克能有效抑酸，保护胃粘膜，对于胃溃疡的愈合起到了重要的治疗作用，值得临床推广。
参 考 文 献
[1]李琪,周霞,徐可树.瑞巴派特对门脉高压性胃病的临床疗效观察[j].胃肠病学和肝病学杂志,2006,15(3):264-267.
[2]刘永军,梅浙川.抗溃疡药瑞巴匹特[j].药学进展,2005,29(1):48.