【摘要】 目的：探讨以奥沙利铂为主的肝动脉灌注化疗对结直肠癌多发肝转移患者的治疗效果. 方法：经肝动脉灌注化疗的结直肠癌多发肝转移患者26例为治疗组，共行肝动脉灌注及栓塞治疗58次，药物包括奥沙利铂130 mg/m2，亚叶酸钙200 mg/m2，5fu 750 mg/m2. 同期进行改良folfox4方案全身化疗结直肠癌肝转移患者20例为对照组，观察治疗前后患者近期疗效、全身情况变化情况以及化疗后毒性反应. 结果：治疗组近期疗效为57.7%，好于对照组的40.0% (p<0.05)；治疗组karmofsky评分提高率高于治疗前(p<0.05). 对照组低于治疗前(p<0.05)；治疗组毒副作用如恶心呕吐较对照组轻(p<0.05). 结论：与folfox4方案相比，以奥沙利铂为主的肝动脉灌注化疗能提高结直肠癌多发肝转移患者的近期疗效.
【关键词】 结直肠肿瘤 肝转移瘤 肝动脉 灌注化疗 栓塞 治疗性/方法
0引言
肝脏是胃肠道恶性肿瘤最常见的转移器官，术前或术中20%～30%的大肠癌患者被发现有肝转移,而晚期大肠癌有 60%～70%发生肝转移［1］，而且大多数的患者为肝脏多发转移及多器官转移. 肝脏弥漫多发的病灶是手术、放疗、射频等其他局部治疗无法解决的. 因此，化疗是此类患者治疗的主要手段. 部分晚期患者甚至难以承受常规标准化疗，这部分患者生活质量差，治疗十分棘手. 因此，我院对结直肠癌患者行肝动脉灌注化疗及栓塞治疗时，采用以奥沙利铂为主的药物，取得明显效果.
1对象和方法
1.1对象
病理证实的结直肠癌患者46(男30，女16)例，年龄23～70（平均52.6）岁. 结肠癌33例，直肠癌13例. 高分化腺癌9例，中分化腺癌12例，低分化腺癌18例，粘液腺癌7例. 其中28例为根治性切除术后随诊发现转移，18例为术中探查发现肝脏转移行局部切除等姑息性手术患者. 肝内均存在多发性可测量病灶. cea检测全部升高. karmofsky评分>60分，估计生存时间超过3 mo. 无严重心脏病及糖尿病史，无消化道梗阻，影像检查（ct，b超）无门脉癌栓征象，无明显恶病质，治疗前心、肝、肾功能基本正常，child分级a～b级. 获得患者和家属同意，并签署知情同意书.
1.2方法
治疗组所有患者应用seldinger技术穿刺右股动脉，送入 5fyashiro导管或rh管至股动脉行造影，了解各转移癌血供情况，超选插入至肝固有或肝动脉、肝右动脉分支靶动脉行灌注化疗+栓塞治疗. 方案：先将5fu 0.5 g，亚叶酸钙0.2 g，行靶动脉缓慢灌注化疗，再将奥沙利铂130 mg/m2（150~200 mg），5fu 0.5 g，cf 0.2 g与超液化碘油10～20 ml充分乳化后行靶动脉栓塞，每4 wk为1周期重复2～4周期. 对照组为常规采用改良folfox4方案化疗. 治疗组共进行58次，对照组进行70周期. 两组均于治疗前经外周静脉注入盐酸格拉司琼3 mg止呕，白细胞降低给予粒生素75 μg，sc. 近期疗效按who实体瘤疗效评定标准，即完全缓解(cr)，部分缓解(pr)，无变化(nc)，进展(pd). 治疗前后分别抽血检测cea变化，前后检测值倍数下降或降低到正常范围判定为下降. 生活质量状况按karnofsky评分标准在治疗前后评分，增加≥10分为上升，减少≥10分为下降，增加或减少小于10分为稳定. 疼痛疗效评估为治疗前后用数字法对疼痛进行评估：完全缓解(cr，治疗后完全无痛)，部分缓解(pr，疼痛较治疗前明显减轻，睡眠基本上不受干扰，能正常生活)，轻度缓解(mr，疼痛较治疗前减轻，但仍感明显疼痛，睡眠仍受干扰)，无效(nr，与治疗前比较无减轻). 毒副作用评定按照who抗癌药物毒副作用标准评定分0度～ⅳ度，治疗期间每周查血常规2次，治疗前后各检查1次心、肝、肾功能.
统计学处理：数据均采用spss11.0软件包进行，组间率的比较采用χ2检验, 治疗前后评分差异采用wilcoxon符号秩检验. p<0.05为有统计学意义.
2结果
2.1近期疗效治疗组有效率57.7% (15/26)，对照组有效率40.0% (8/20)，治疗组优于对照组（χ2=3.89，p<0.05）. 治疗组cea下降20例（76.9%），对照组cea下降9例（45.0%），两组比较有统计学差异（χ2=4.94，p<0.05）.
2.2生存质量治疗组在化疗后karmofsky评分有不同程度上升，行wilcoxon符号秩检验， p<0.05，说明治疗组治疗前、后karmofsky评分升高具有统计学差异；而对照组治疗后karmofsky评分降低，p<0.05，说明对照组治疗前、后karmofsky评分降低有
统计学差异（表1）. 治疗组治疗前24例有疼痛，治疗后疼痛缓解(cr+pr)19例(79.1%)，对照组治疗前16例有疼痛，治疗后缓解7例(43.8%)，两组比较具有统计学差异(χ2=5.29，p<0.05). 治疗组恶心呕吐发生率低于对照组，而转氨酶的变化多于对照组，两者有统计学差异(表2).表1奥沙利铂为主的肝动脉灌注化疗前 后体力状况karmofsky评分（略）表2奥沙利铂为主的肝动脉灌注化疗的毒副作用发生率（略）
3讨论
近年来，结直肠癌在我国发病率也呈上升趋势. 肝脏是大肠癌最常见的远位转移器官，实行辅助化疗实属必要. 采用介入治疗的方法来治疗肝脏转移癌，效果满意. 化疗药物对肿瘤的作用与药物浓度有关，而与作用时间无关. 化疗药物的浓度增加1倍，肿瘤细胞被杀伤的数量可增加10倍. 动脉灌注化疗时，癌灶局部的化疗药物浓度是全身静脉化疗的10~30倍，甚至高达68倍. 进入肿瘤的化疗药物浓度较外周高4~22倍. 经动脉注入的化疗药物还能再次进入体循环,对全身的临床或亚临床转移灶也能产生一定的作用,同时可通过静脉回流再次流入肿瘤部位,起到二次化疗的作用［2］. 有研究表明,介入化疗后肿瘤内坏死病灶主要位于肿瘤中央的实质,围绕在血管的周围,
坏死率高达80%,中至重度的坏死占60%,而全身静脉给药后肿瘤的坏死多位于肿瘤的浅层,坏死率约40%,多为轻到中度的坏死. 介入化疗后肿瘤的滋养血管多发生不同程度的血管炎和微栓塞,也在一定程度上延缓了肿瘤的生长［3］. 各种化疗方案仍以5fu为基础. 奥沙利铂（loh）是新型的第三代铂类抗癌药,由于其侧链氨基被1,2-二氨环已烷基团所取代,使之不论在dna复合体的构成和抗癌谱上都与顺铂 (ddp)和卡铂(cdp)不同. loh仍以dna为作用靶点,其与dna结合的速率比ddp快10倍,比ddp有更广谱的抗癌活性,并且与ddp无交叉耐药. 因此，奥沙利铂与5fu/cf结合组成的化疗方案，已广泛运用于临床，且取得了较为满意的疗效. 采用folfox4化疗方案治疗转移性结直肠癌的有效率为18%～46%. 我们的结果表明，采用改良folfox4方案经静脉治疗结直肠癌肝转移的有效率为40%，与国内外报道相近［4-6］.
我们采用的以奥沙利铂为主的肝动脉灌注栓塞化疗，直接将化疗药物注射到肿瘤局部，并用碘化油将奥沙利铂、亚叶酸钙及5fu乳化后栓塞肿瘤供应动脉. 发现治疗效果满意，近期疗效达到57.7%，表现为转移瘤数目减少，肿块的缩小，肿瘤供应血管变细，cea明显下降，患者生存质量明显改善. 在化疗的毒副作用方面除了因肝动脉栓塞引起的一过性转氨酶升高外，最常见的恶心呕吐要明显轻于对照组. 而且卫生经济学的研究也显示在延长每个生命年(lifeyear)时介入化疗更加经济,性价比更高［7-8］. 因此，我们认为，对于可以耐受静脉化疗的结直肠癌肝转移患者，应当首先考虑采用含奥沙利铂的肝动脉灌注栓塞治疗，提高此类患者的治疗效果，改善患者生存质量，延长生存时间，这样才能真正体现现代循证医学的观点.
【参考文献】
［1］汤钊猷. 现代肿瘤学［m］. 2版. 上海：复旦大学出版社，2003:776-777.
［2］bonnen m, crane c, vauthey jn, et al. longterm results using local excision after preoperative chemoradiation among selected t3 rectal cancer patients［j］. int j radiat oncol biol phys, 2004, 60(4):1098-1105.
［3］tao hq, zou sc. effect of preoperative regional artery chemotherapy on proliferation and apoptosis of gastric carcinoma cells［j］. world j gastroenterol, 2002, 8(3): 451-454.
［4］金懋林，陈强，程凤歧，等.奥沙利铂联合亚叶酸钙和5氟尿嘧啶治疗晚期胃癌的研究［j］.中华肿瘤杂志，2003，25（2）：172-174.
［5］孙燕，管忠震，金懋林，等.奥沙利铂单药或与氟脲嘧啶，甲酰四氢叶酸钙联合应用治疗晚期大肠癌ⅱ期临床实验报告［j］.癌症，1999，18（3）：237-240.
［6］de gramont a, boni c, navarro m, et al. oxaliplatin/5fu/lv in the adjuvant treatment of stage ii and stage iii colon cancer: efficacy results with a median followup of 4 years［j］. proc am soc clin oncol, 2005, 23: 3501.
［7］durandzaleski i, roche b, buyse m, et al. economi
c implications of hepatic arterial infusion chemotherapy in treatment of nonresectable colorectal liver metastases［j］. j natl cancer inst, 1997, 89(11):790-795.
［8］durandzaleski i, earlam s, fordy c, et al. costeffectiveness of systemic and regional chemotherapy for treatment of patients with unresectable colorectal liver metastases［j］. cancer, 1998, 83(5): 882-888.
