血管内皮功能与2型糖尿病患者颈动脉内中膜厚度的关系

【关键词】  2型糖尿病;假血友病因子;颈动脉内中膜厚度;单核细胞趋化蛋白1;血管内皮功能

【摘要】  目的 探讨2型糖尿病(t2dm)患者颈动脉内中膜厚度(imt)与血管内皮功能的关系。方法 选取71例t2dm患者根据颈动脉血管彩色多普勒超声探查结果分为，颈动脉imt正常组(a组)38例，颈动脉imt增厚组(b组)33例，正常对照组(n组)30例。采用酶联免疫吸附双抗体夹心法，检测代表血管内皮功能的血浆单核细胞趋化蛋白(mcp)1、血管性假血友病因子(vwf)水平，同时检测血压、血脂、空腹胰岛素血糖、糖化血红蛋白、颈动脉imt。结果 n组与a、b组比较血浆mcp1、vwf水平差异显著(p<0.01)，a、b组间比较血浆mcp1、vwf水平差异显著(p<0.01)。血浆vwf与糖尿病病程(r=0.356,p=0.002)、imt(r=0.699,p<0.001)、总胆固醇(tc)(r=0.351,p=0.003)、低密度脂蛋白(ldl)(r=0.459,p<0.001)、mcp1(r=0.965,p<0.001)、收缩压(sbp)(r=0.472,p<0.001)、舒张压(dbp)(r=0.252,p=0.034)呈正相关，mcp1与糖尿病病程(r=0.367,p=0.02)、imt(r=0.701,p<0.001)、tc(r=0.351,p=0.003)、ldl(r=0.459,p<0.001)、sbp(r=0.472,p<0.001)、dbp(r=0.252,p=0.034)呈正相关。WWW.11665.COM结论 颈动脉增厚t2dm患者代表血管内皮功能的血浆vwf、mcp1水平增高，血浆mcp1、vwf与imt呈显著正相关，血管内皮功能可能参与颈动脉粥样硬化的发生。

【关键词】  2型糖尿病;假血友病因子;颈动脉内中膜厚度;单核细胞趋化蛋白1;血管内皮功能

　2型糖尿病(t2dm)大血管病变是糖尿病患者致残、致死的重要原因，动脉粥样硬化(as)是大血管病变的基础。而颅外颈动脉内膜中层厚度(imt)是全身动脉粥样硬化的早期特征，imt增厚与糖尿病早期大血管并发症的发生密切相关。而血管内皮功能紊乱(ed)被认为是as解剖学出现之前的最早表现〔1〕，血管性假血友病因子(vwf)和单核细胞趋化蛋白1(mcp1)均可由血管内皮细胞分泌，在内皮细胞功能受损时分泌量增多，被认为是内皮细胞损伤及功能紊乱的标志物。本研究通过探讨代表血管内皮功能的血浆vwf、mcp1水平在糖尿病患者及健康人群中的分布，研究血管内皮功能与t2dm患者颈动脉imt的关系。

　　1 材料与方法

　　1.1 研究对象

　　研究组为2007年1～8月在河北医科大学第二医院内分泌科住院的2型糖尿病患者71例，男43例，女28例，年龄39～74〔平均(56.27±10.23)〕岁。所有患者经彩色多普勒超声探查双侧颈总动脉、颈总动脉分叉处、颈内动脉颅外端。按超声结果示imt值分为：颈动脉imt正常组(a组)38例，男23例，女15例，年龄42～68〔平均(53.59±7.82)〕岁;颈动脉imt增厚组(b组)33例，男20例，女13例，年龄43～74〔平均(55.18±6.98)〕岁。对照组(n组)为我院门诊健康体检结果正常者30例，男19例，女11例，年龄38～70〔平均(54.67±7.51)〕岁。各组性别构成比及年龄相匹配。

　　1.2 诊断标准及排除标准

　　t2dm诊断按照1999年who糖尿病诊断标准〔2〕。冠心病的诊断依据典型胸痛(胸骨后或心前区压榨性疼痛)和心电图心肌缺血改变，或有明确的心绞痛病史，或冠脉造影证实有斑块形成或狭窄。高血压的诊断依据2005年《中国高血压防治指南》的高血压诊断标准。脑血管病的诊断依据脑卒中的症状体征和脑ct或mri的结果，或有明确的脑血管病史。研究组对象的剔除标准：近2 w有急性感染性疾病，血液系统疾病，较大范围的外伤或手术，急性代谢紊乱，肝肾功能不全，恶性肿瘤，结缔组织病，服用血管紧张素转换酶抑制剂(acei)及影响血小板的药物等情况。

　　1.3 研究方法

　　测各组病例身高、体重、腰围、臀围，并计算体重指数(bmi)，腰臀围比(whr)。血压测定以不同日三次血压值取平均值。稳定模式评估法(homair)中的homair公式评价胰岛素抵抗，即homair=(fpg×fins)/22.5。空腹血糖(fpg)采用葡萄糖氧化酶法，糖化血红蛋白(hba1c)采用biorad低压液相糖化血红蛋白仪检测。空腹胰岛素(fins)采用放射免疫法、总胆固醇(tc)、三酰甘油(tg)、高密度脂蛋白(hdl)和低密度脂蛋白(ldl)采用beckman lx20(美国)自动生化分析仪同时检测。血浆vwf、mcp1的测定采用酶联免疫吸附法测定，vwf测定试剂盒购自上海太阳生物技术有限公司，mcp1测定试剂盒购自上海森雄科技实业有限公司。

　　1.4 颈动脉imt的测定

　　由超声科医师专人操作，采用美国飞利浦ivv型超声诊断仪，7.5 mhz探头常温安静环境下受试者取仰卧位，颈部垫高，颈后仰，头稍转向对侧，从锁骨上窝起逐渐上移，纵切扫描颈动脉30 min。常规探查两侧颈总动脉及颈内动脉颅外段，分别以颈动脉球部及其近端和远端1 cm处为测量点，测定血管腔内膜交界面至外膜上层之间的垂直距离，取其两侧平均值为imt值。imt值≥0.85 mm为增厚。

　　1.5 统计学方法

　　计量资料以x±s表示,组间比较用方差分析。计数资料采用χ2检验，各变量间相关性分析应用pearson相关性检验。所有数据均使用spss10.0统计软件处理。

　　2 结 果

　　2.1 一般情况比较

　　b组病史比a组病史长(p<0.01)。b组hba1c比a组升高(p<0.05)。a组和b组收缩压(sbp)较n组升高(p<0.05)，b组sbp较a组升高(p<0.05)。b组舒张压(dbp)较a组升高(p<0.05)，其余各组间比较无显著差异(p>0.05)，见表1。

　　2.2 血浆mcp1、vwf的比较

　　糖尿病两组血浆mcp1水平均高于n组(p<0.01)。糖尿病两组中，b组血浆mcp1水平高于a组(p<0.01)。糖尿病两组血浆vwf水平均高于n组(p<0.01)。糖尿病两组中，b组血浆vwf水平高于a组(p<0.01)。imt在三组间两两比较均有差异(p<0.01)，见表1。

　　2.3 一般指标的比较

　　mbi、wh、homair在a组、b组比n组升高显著(p<0.01);a、b两组间无显著差异(p>0.05)。hba1c b组比a组升高显著(p<0.05)。a、b组tc、tg、ldl均比n组升高显著(p<0.01);b组tg、ldl比a组升高有统计学意义(p<0.05)，tc两组间无统计学意义(p>0.05);hdl在三组间两两比较均无统计学意义(p>0.05)，见表1。

　　2.4 相关性分析

　　t2dm患者血浆vwf、mcp1与糖尿病病程、imt、tc、ldl、sbp、dbp呈正相关。血浆vwf、mcp1与年龄、bmi、whr、homair、tg、hdl、hba1c无相关性，见表2。　　表1 各组一般情况及mcp1、vwf比较表2 各组各指标与血浆vwf、mcp1的相关性　　指标病程

　　3 讨 论

　　mcp1被认为是内皮细胞损伤的早期标志物之一。作为一种黏附蛋白，vwf能与血小板膜糖蛋白结合并介导血小板与受损的血管基底膜结合，起着桥梁作用。imt是全身动脉粥样硬化的早期特征，是心脑血管疾病强有力的预测因子，是目前用于评价早期动脉粥样硬化的重要指标之一。

　　本研究结果显示随着糖尿病病程的延长，颈动脉粥样硬化的程度加重。糖尿病a组血浆vwf、mcp1校对常对照组升高，在糖尿病b组血浆vwf、mcp1升高更明显，且较a组也有明显升高。相关性分析显示imt厚度与血浆vwf、mcp1水平成正相关。standle等〔3〕历时10年的前瞻性研究表明，合并大血管病变的高血糖患者vwf水平较不合并大血管病变患者显著增高。糖尿病患者由于血管内皮缺血缺氧及糖脂毒性的作用而受损，血管内皮损伤时，weibelpalade小体变形，储存有其内的vwf大量释放。此外受损的血管基底胶原暴露，除激活ⅻ因子启动内源性凝血机制外，内皮细胞还表达和释放vwf，血浆vwf含量增高。 vwf可与血小板膜受体结合，导致血小板与内皮黏附，血小板被激活，而继发血栓形成。加之vwf分子量大，其升高还可导致血黏度增加，形成血小板血栓。而这些过程又进一步破坏血管内皮和血管功能，使之形成正反馈，血管内皮功能更趋恶化，从而引起动脉粥样硬化。mcp1可引起单核细胞的聚集和趋化使内皮细胞功能受损。lee等〔4〕用等量等浓度的葡萄糖和甘露醇分别培养腹膜内皮细胞7 d，发现经葡萄糖培养的腹膜内皮细胞mcp1mrna表达水平和mcp1明显升高，而同浓度的甘露醇没有类似现象。可见高血糖促进mcp1的表达与合成。mcp1可诱导单核细胞黏附于内皮细胞表面并进入内皮细胞下，转化为巨噬细胞，吞噬脂质转化为泡沫细胞，而泡沫细胞是as的早期病变、脂斑的主要成分〔5〕。mcp1还可促进单核巨噬细胞的清道夫受体cd36+的表达，氧化的低密度脂蛋白与其结合形成巨噬细胞源性泡沫细胞〔6〕。viedt等〔7〕还观察到1 ng/ml的mcp1可显著促进血管平滑肌细胞的增殖，这种增殖的平滑肌表面有ldl的受体，可以结合、摄取ldl和vldl(即低密度脂蛋白)而成为肌源泡沫细胞，参与as的形成。

　　本实验中反映胰岛素抵抗指标的分析表明代谢紊乱是imt增厚的一个因素。高血压时imt增厚，相关性分析显示vwf、mcp1与sbp、dbp亦成正相关。血浆vwf、mcp1作为一种血管内皮功能受损的指标，在as的发生中起一定的作用。vwf mcp1水平的升高可能是imt升高的一个因素，而血脂紊乱和高血压可能也参与了这一过程的发生。

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