作者：宋崎,樊敏伟,王冰,王建新
【摘要】 目的 制备灯盏花素分散片,确定工艺流程。方法 以崩解时限和片剂硬度为指标,采用单因素考察和正交设计安排试验,通过综合加权评分对灯盏花素分散片处方进行筛选、优化。结果 按优选处方制备的灯盏花素分散片可在3 min内完全崩解并且全部通过2号筛,符合《中华人民共和国药典》对分散片的要求,其体外溶出度明显优于普通片。结论 通过验证,所选处方及工艺可操作性强、重现性好,能适应工业大生产的要求。
【关键词】 灯盏花素分散片；分散均匀性；片剂硬度；崩解时限；野黄芩苷
abstract：objective to establish a suitable formulation for the dispersible tablets of breviscapinum. methods the preparative process was scanned out by single factor test and orthogonal design. a comprehensive scoring analysis was performed with disintegrating time and rigidity as the indexes. results the demonstration for the dispersible tablets from the optimized formulation, being totally disintegrated within three minutes and sifted through the sieve in size of the 2nd, show better dissolubility in-vitro in comparison with the common tablets and their quality meets with the requirement for the dispersible in phamarcopoeia of the people’s republic of china. conclusion the formulation screened out for the dispersible tablets of breviscapinum is suitable for the production on a large scale.
key words：breviscapinum dispersible tablets；dispersible uniformity；rigidity；disintegration time；scutellarin
灯盏细辛俗称灯盏花,为菊科飞蓬属植物erigeron breviscapus(vant.)hard-mazz.的干燥全草,主要分布于我国西南地区,其性寒,味微苦、甘温辛,具有驱风散寒、活血通络止痛等功效,主要用于治疗风寒湿痹痛、中风瘫痪、胸痹心痛、牙痛和感冒等[1]。WWW.11665.cOm灯盏细辛中的主要有效成分是灯盏花素,自20世纪70年代末首次被分离得到以来,灯盏花素已被制成各种剂型应用于临床。然而,现有的灯盏花素普通片崩解溶出差,不利于其药效的发挥。
分散片(dispersible tablets)是指在水中能迅速崩解均匀分散的片剂,又称水分散片(water dispersible tablets)。中药分散片是以中药提取物、中药原粉或精制中间体为原料,加上适宜辅料制成的分散片。本试验以崩解时限和片剂硬度为指标,采用单因素考察和正交设计优选出灯盏花素分散片处方,具有崩解、溶出速度快、生物利用度高等优点。
1 仪器与试药
岛津-10a；spd-10a紫外检测器；zrs-8c智能溶出试验仪(天津大学无线电厂)；pyc-a型片剂硬度仪(上海黄海药检仪器厂)；压片机(上海天和制药机械有限公司)。
野黄芩苷对照品(中国药品生物制品检定所)；灯盏花素(购于上海中药二厂)。乙腈(色谱纯),其他试剂为分析纯。淀粉、可压淀粉、糊精、微晶纤维素(mcc)、交联羧甲基纤维素钠(cmc-na)、羧甲基淀粉钠(cms-na)、交联聚乙烯吡咯烷酮(ppvp)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、微粉硅胶、低取代羟丙基纤维素(l-hpc)均为国产药用级辅料。
2 方法与结果
2.1 质量控制
2.1.1 分散均匀度的检查
取灯盏花素分散片2片,置水温(20±1)℃的100 ml水中,振摇3 min,应全部崩解并通过2号筛。
2.1.2 崩解时限
照2005版《中华人民共和国药典》崩解时限检查法(附录ⅻ b)。
2.1.3 溶出度检查
根据本品中野黄芩苷含量计算,选择小杯法[2005版《中华人民共和国药典》(二部)附录ⅹc溶出度测定法第三法]测定灯盏花素分散片的溶出度。量取经脱气处理的磷酸盐缓冲液(ph 7.4)250 ml,注入每个操作容器内,加温使溶媒温度保持在(37±0.5)℃。取样品6片,分别投入6个操作容器内,立即启动旋转并开始计时,在规定的时间内取样点吸取溶液2 ml,同时补充等量等温溶液。立即经0.45 μm微孔滤膜滤过,自取样至滤过在30 s内完成。取滤液10 μl进样。
2.1.4 色谱条件 shim-pack clc-ods c18色谱柱；检测器为spd-a紫外检测器；柱温为室温；检测波长为333 nm；流动相为0.05 mol/l磷酸二氢钠(含0.01%三乙胺,用磷酸调ph为4.3)-乙腈(80∶20)；流速为1.0 ml/min。
2.2 处方和工艺
2.2.1 制剂工艺路线的设计
根据灯盏花素的性质,同时考虑到生产工艺简单、操作易行,适合现有设备,故采用湿法制粒、干燥、整粒、压片的常规工艺制备灯盏花素分散片。
2.2.2 处方的初步筛选
选择合适的辅料种类和比例是制备理想片剂的关键环节,根据湿法制粒压片的特点和灯盏花素的性质,以及分散片的一些特殊要求,对辅料进行考察筛选。由于分散片对片剂的分散均匀度有特殊要求,必须在3 min内完全崩解并通过2号筛,而且对溶出速度也有要求,所以必须选择一些崩解作用好、有助于药物溶出的辅料。
根据上述要求先后选定淀粉、可压淀粉、糊精、mcc、cmc-na、cms-na、ppvp、pvp、微粉硅胶、l-hpc等多种药用辅料的不同配比进行制粒和压片,以颗粒的流动性和可压性、片剂的崩解时间和硬度、片重差异等为指标,对结果进行比较和分析。
辅料筛选试验中,片重均控制在0.15 g左右,其中灯盏花素的量为30%左右,即每片约为0.045 g。
2.2.2.1 填充剂和粘合剂的筛选
取灯盏花素15 g,cms-na 25 g,被考察辅料各10 g,分别为淀粉、mcc、糊精、可压淀粉、麦芽糊精。以水为润湿剂制粒,干燥,压制成片。以所制备颗粒的情况、片剂的硬度和崩解时限等为考察指标。结果见表1。表1 填充剂和粘合剂的筛选（略）
通过试验结果分析,可压淀粉不适宜本品的制粒；淀粉虽然制成的颗粒比较好,但崩解时限超过30 min,明显不适合用于分散片的制备；麦芽糊精粘合力不强,细粉较多,且崩解时间较长；mcc制成的颗粒外观圆整度好,片剂硬度好外观光洁,且崩解时间较短,但有一部分细粉,可能会影响片剂充填量并产生重量差异；糊精粘合力强,颗粒圆整度好,细粉少,崩解时间短,硬度稍低。通过以上结果分析并综合本品特点,选用mcc为干燥粘合剂,糊精为填充剂。
2.2.2.2 崩解剂的筛选
取灯盏花素15 g,mcc 5 g,糊精10 g,被考察辅料各20 g,分别为cmc-na、cms-na、ppvp、l-hpc。以水为润湿剂制粒,干燥,压制成片。以所制备颗粒的情况、片剂的硬度和崩解时限等为考察指标。结果见表2。表2 崩解剂的筛选（略）
通过试验结果分析：l-hpc的可压性比较差,在相同条件下只能达到54 n硬度,虽然崩解时限较短,但是其硬度不能达到脆碎度测试的要求；cmc-na制成的颗粒细粉较多,崩解时限较长；cms-na制成的颗粒质量好,有一定的粘合力、硬度较好,且崩解时限较短；ppvp崩解时限短,硬度大,但考虑到实际生产成本太高,所以,采用以ppvp和cms-na联合使用。
2.2.2.3 润湿剂的筛选
为制备成型性、流动性、可压性好的颗粒,同时提高颗粒的得率,以粘合力和颗粒成型难易作为指标对制颗粒所用的不同润湿剂进行了比较筛选。结果见表3。表3 润湿剂的筛选（略）
根据以上试验结果,选用水为润湿剂制粒效果最好,为进一步提高颗粒的圆整度、片剂的硬度,又对在水中加入不同浓度的pvp配制成的溶液作为润湿剂进行了考察,结果见表4。表4 不同浓度pvp的筛选（略）
通过试验发现,虽然pvp可以提高片剂硬度,但是对片剂的崩解时限影响很大,根据以上2组试验,选择水为本品的润湿剂。
2.2.3 处方优化
2.2.3.1 试验安排
根据上面的试验结果,处方中mcc、cms-na和ppvp的比例为影响片剂质量的主要因素,因此,对这3种辅料进行正交试验优化,剩余部分以糊精填充。采用l9(34)表安排试验,结果见表5。表5 因素水平表（略）
2.2.3.2 正交试验结果及直观分析
本试验中考察两个指标,为客观反映各个因素之间的关系及因素水平对灯盏花素分散片质量的影响,拟采用综合加权评分法。即以一个综合指标(overall desirability,od),将各个考察指标统一综合考察,以综合指标进行直观分析。我们希望优化得到的处方崩解时限较小,片剂硬度较大。因此,我们以崩解时限和片剂硬度为评定指标,据此分别付以x、y系数,即od＝yi/ymax×30＋(1－xi/xmax)×70,以od值进行直观分析。综合加权评分法结果见表6。表6 正交试验设计及结果（略）
对正交试验结果进行直观分析,可以得出最佳组合为a3b3c3。以上9个处方均能达到2005版《中华人民共和国药典》对分散片分散均匀性的要求,其中cms-na 26%时,能够提高片剂的硬度、缩短片剂崩解时间；ppvp 20%时,能够使片剂迅速崩解,但其价格相对另两种辅料而言较昂贵。而当mcc的比例为16%时,处方的硬度和分散均匀度均较好,且从r值看,其对处方的影响相对cms-na和ppvp来说较大。本试验进一步以a、b、d列为误差列,采用正交设计助手ⅱv3.1软件进行方差分析,结果见表7。表7 方差分析表（略）
方差分析表明,c列有显著性差异。综合考虑片剂硬度、崩解时间、外观、辅料的价格、实际生产中的可行性,选择mcc比例为16%,cms-na比例为26%,ppvp比例为15%。
2.2.4 验证试验
根据试验具体操作情况,在制粒后需加入0.5%的硬脂酸镁作为润滑剂,以保证压片时颗粒的流动性。结合正交试验结果,确定mcc比例为16%,cms-na比例为26%, ppvp比例为15%,硬脂酸镁比例为0.5%,剩余部分以糊精填充。制备过程为：称取处方量的灯盏花素、mcc、cms-na、ppvp、糊精,等量倍增法混合均匀,以水为润湿剂,制备软材,过筛,制粒,于60 ℃干燥,整粒,加入硬脂酸镁,混匀,压片。测定3批样品的片剂硬度、崩解时限、分散均匀性和片剂外观,结果见表8。表明所制备的片剂质量符合要求,片剂的处方合理,制备工艺可靠、稳定。进而取3批样品与市售国产普通片比较溶出度,结果见表9、表10。表8 验证试验结果（略）表9 3批灯盏花素分散片的溶出度试验（略）表10 3批国产灯盏花素片的溶出度试验（略）
从溶出度试验可以看出,采用本试验优选处方所制备的3批灯盏花素分散片3 min的溶出度均大于75%,而3批市售灯盏花素片45 min的溶出度才大于75%。
3 讨论
灯盏花素是从灯盏细辛中提取出来的黄酮类成分,主要由灯盏乙素和灯盏甲素组成,其中灯盏乙素含量达90%以上,又名野黄芩苷(scutellarin),结构式为5,6,4’-三羟基黄酮-7-葡萄糖醛酸苷。目前,对灯盏花素的药理学活性研究主要是围绕其有效成分野黄芩苷进行。野黄芩苷具有扩张血管、减少血小板计数和抑制血小板凝集等作用,临床主要用于脑梗死、中风后偏瘫、冠心病心绞痛及防治急性心肌梗死再灌注损伤等。因此,本试验在溶出度测定中以野黄芩苷作为含量测定指标。
考虑到分散片的特殊要求,本试验对崩解剂cmc-na、cms-na、ppvp、l-hpc等进行了筛选。其中cms-na是一种药用崩解剂,其结构与羧甲基纤维素类似,是葡萄糖分子通过1,4-α-糖苷键相互连接的,大约每100个葡萄糖单元引入25个羧甲基。由于分子结构上羧甲基的强亲水性使淀粉分子内和分子间氢键减弱,结晶性减小,轻微的交联结构阻止其水溶性,从而在水中容易分散并溶胀,不形成高黏凝胶屏障,吸水后体积增加近300倍,是一种优良的崩解剂。ppvp是一种优质的崩解剂,由于毛细管活性高、水合能力强及相对较大的比表面积,可迅速将水吸收入片中,使药片瞬间崩解。综合考虑到实际生产成本和产品质量,本试验采用ppvp和cms-na联合使用作为处方的崩解剂。在填充剂和粘合剂方面本试验选用了微晶纤维素。他是一种晶形粉末产品,不溶于水,性质稳定,与主药不发生化学反应,适量用于处方中。他可以使制得的颗粒较松散,均匀细小,结合性能好；同时,由于微晶纤维素吸水后能使片子迅速膨胀而崩解,因此他又有利于本处方的崩解。
本试验所制备的灯盏花素分散片崩解时限均在1 min内, 3 min内溶出度也均大于75%。而市售灯盏花素片45 min的溶出度才大于75%。相对普通片而言,本试验所制灯盏花素分散片的崩解溶出得到了较大提高,从而也提高了产品的质量。
