作者：林伟香，龙晓英，张选红，吴文峰，袁飞，秦琴
【摘要】 目的制备枸橼酸莫沙必利自微乳中空栓剂，并建立其质量标准。方法 将枸橼酸莫沙必利自微乳填充于混合脂肪酸甘油酯为基质的中空栓剂中制备栓剂;按2005年版《中国药典》建立质量标准。结果 枸橼酸莫沙必利自微乳中空栓剂各项指标均达到《中国药典》有关规定。结论 本研究为开发枸橼酸莫沙必利新产品奠定了基础。
【关键词】 枸橼酸莫沙必利;中空栓剂;自微乳;质量标准
abstract:objectiveto prepare self-microemulsion-hollow suppository of mosapride citrate,and establish its quality standard.methods the self-microemulsion of mosapride citrate was filled into the suppository cavity with mixed fatty acid ester as base and the quality standard was set up according to chp 2005.results the self-microemulsion of mosapride citrate can match the requirement of chp.conclusion this study has settled good foundation for developing new product of mosapride citrate.
key words:mosapride citrate; hollow suppository; self-microemulsion; standard quality
枸橼酸莫沙必利(mosapride citrate，mc)作为第四代的胃肠促动力药，是更强效的选择性5-ht4受体激动剂，通过兴奋肌间神经丛的5-ht4受体，刺激乙酰胆碱释放，增强胃及十二指肠运动，临床用于功能性消化不良、胃食管反流病、糖尿病性胃轻瘫及胃部分切除患者的胃功能障碍等疾病。www.11665.cOMmc常见的不良反应包括腹泻、腹痛、口干、皮疹、倦怠及头痛等[1-4]。目前，mc市场产品仅为片剂、分散片剂、胶囊剂等口服剂型;同时，胃肠疾病本身会影响口服制剂药物的吸收，导致疗效不稳定，这种情况对于同时具有呕吐症状或服药障碍的患者特别明显。本文研制mc栓剂，以望减少药物的不良反应，避免胃肠道不适造成的疗效问题，并利于不方便给药的患者服用。mc溶解度低，在水中几乎不溶，而且直肠吸收面积小、体液少，因此mc栓剂的设计思路是将mc制成自微乳然后填充于中空栓剂，利用中空栓剂释药速度快[5]、自微乳增加药物溶解度的优势[6]，保证药物的生物利用度。本文报道mc中空栓制备工艺及质量标准。
1仪器与试药
1.1仪器
bp211d十万分之一电子天平(德国赛多利);uv-2450紫外可见分光光度计(日本岛津);sr-1型栓剂融变仪(天津大学精密仪器厂);栓剂模具(自制);dl-18a超声波清洗器(上海之信仪器有限公司);jb-2型恒温磁力搅拌器(上海智光仪器仪表有限公司);zrs-8g智能溶出试验仪(天津大学无线电厂);rby-4融变时限检查仪(天津药典标准仪器厂)。
1.2试药
枸橼酸莫沙必利原料药(武汉银河化工有限公司，进口分装，批号：0142756724，质量分数997%);枸橼酸莫沙必利对照品(中国药品生物制品检定所，批号：100656-200501);混合脂肪酸甘油酯(广东环凯微生物科技有限公司，批号：200710008);1，2-丙二醇(天津市富宇精细化工有限公司，批号:081014);蓖麻油(天津市富宇精细化工有限公司，批号:090601);丙二醇(天津市百世化工有限公司);吐温-80(上海申宇医药化工有限公司，批号：041236);无水乙醇(天津市百世化工有限公司，批号091028);naoh(天津市大茂化学试剂厂);kh2po4(天津市百世化工有限公司)。
2实验方法与结果
2.1中空栓剂自乳化内容物的制备[6]
分别精密量取丙二醇2 ml、吐温-80 1.8 ml、蓖麻油0.4 ml，加热并搅拌混匀，再精密加入mc 0100 g，水浴加热溶解，形成均匀澄清的溶液，即得。
2.2栓剂的制备
称取混合脂肪酸甘油酯适量，水浴加热熔化，倒入涂有润滑剂[软肥皂-甘油-体积分数90%乙醇(1∶1∶5，体积比)混合制成的醇溶液]的栓模中，静置约1 min，将栓模翻转180°，使中心未凝的基质流出，形成空腔，放冷。精密称取“2.1”项的自乳化内容物0.2 g(含mc 5 mg)填入中空栓壳内，用熔化的基质封口，放冷，刮平，脱模即得，中空栓剂壳及成品见图1。
2.3质量标准
2.3.1外观检查中空栓剂外形完整光滑，无裂缝，不起霜或变色,硬度适宜。
2.3.2融变时限照2005年版《中国药典》附录ⅻ b融变时限检查法，脂肪性基质的栓剂3粒在30 min内全部融化、软化或触压时无硬心。结果取mc自微乳中空栓剂3粒，18 min时完全熔融、软化且无硬实心，其融变时限符合药典要求。
2.3.3含量测定
2.3.3.1测定波长的选择精密称取减压干燥至恒重的mc对照品适量，无水乙醇配制成20 μg/ml对照品溶液，紫外分光光度计在波长200~400 nm范围扫描，自微乳内容物同法扫描，结果见图2。从图可见，辅料无干扰的吸收峰分别为272 nm及310 nm，272 nm的峰较敏锐，选为测定波长。a.中空栓剂壳; b.mc中空栓剂成品图1mc中空栓剂figure 1self-microemulsion-hollow suppository of mosapridecitrate[psa6542;s*1〗a.mc对照品; b.自微乳空白辅料图2mc 及辅料uv扫描图谱figure 2ultraviolet scanning spectral atlas of mc andexcipients
2.3.3.2标准曲线精密称取mc对照品10 mg，置250 ml量瓶中，用无水乙醇溶解并稀释至刻度，得枸橼酸莫沙必利质量浓度为40 μg/ml的贮备液，精密量取贮备液1.0、2.0、4.0、6.0、8.0 ml，分别置10 ml量瓶中，加入无水乙醇溶液至刻度，摇匀。以无水乙醇溶液为空白，于波长272 nm处测定吸光度(a)，以吸光度对质量浓度(ρ)进行线性回归，得回归方程:a=0.0266ρ-0.0063，r=0.999 9，mc的质量浓度在4.0～32.0 μg/ml范围内与吸光度呈良好的线性关系。
2.3.3.3精密度与稳定性精密称取mc对照品，按“2.3.3.2”项方法配制成高(32 μg/ml)、中(16 μg/ml)、低(8 μg/ml)3个质量浓度溶液各3份，于日内1 h、2 h、3 h、4 h、5 h及第1天、第2天、第3天、第4天、第5天，于272 nm处测定吸收度，计算高、中、低3个质量浓度日内rsd值分别为0.45%、0.86%、0.99%，日间精密度的rsd值分别为083%、0.26%、0.31%，说明样品日内及日间测定重复性好，且5日内测定稳定性好。
2.3.3.4回收率试验精密称取mc对照品4、5、6 mg各5份，加入处方量自微乳空白辅料中溶解，按“22”项下方法制备栓剂。用刀片在栓剂封口端2 mm切开，用乙醇充分冲洗刀片、封口基质及栓剂腔，0.45 μm微孔滤膜滤过乙醇，加无水乙醇至25 ml，取此溶液0.5 ml，转入5 ml容量瓶，用无水乙醇稀释至刻度得16、20、24 μg/ml的溶液，以空白辅料为对照，测得吸收度值，按标准曲线计算出含量，并计算高、中、低3个质量浓度的回收率及rsd值分别为100.51%、98.24%、99.19%及124%、152%、1.36%。
2.3.3.5中空栓剂枸橼酸莫沙必利含量测定按回收率方法处理栓剂3粒，测得相对含量分别为99.25%、98.33%、96.87%，平均值为98.53%，rsd为1.22%。
2.3.4含量均匀度由于mc含量低于栓剂重量的5%，按2005年版《中国药典》二部附录ⅹe含量均匀度检查法进行检查，含量测定按“2.3.3”项方法进行，按a+1.8s≤15为合格进行检验。结果测得10粒样品的相对含量为100.67%、9869%、10029%、100.40%、99.37%、99.75%、98.54%、99.55%、9836%、99.78%，平均相对含量为99.06%，a+1.8s=4.12≤15，表明样品含量均匀度合格。
2.3.5溶出度称取105 ℃干燥至恒重的枸橼酸莫沙必利对照品约5 mg,用无水乙醇约2 ml溶解，再加磷酸盐缓冲液稀释,摇匀,配制成40 mg·ml-1的对照品储备液。分别精密量取对照品储备液20、4.0、6.0、8.0、10.0 ml置10 ml量瓶中,加上述缓冲液稀释至刻度,摇匀。以272 nm为测定波长,枸橼酸莫沙必利系列质量浓度为横坐标，其对应的吸收值为纵坐标,经线性回归得缓冲液标准曲线方程：a=0.0196ρ-0.0163,r=0.999 5，线性范围为8~40 μg/ml。
采用2005年版《中国药典》溶出度测定第三法，100 ml磷酸盐缓冲液作为介质，转速150 r·min-1，温度(37.0±0.5) ℃，枸橼酸莫沙必利自微乳中空栓剂及普通栓剂(将mc加入熔融的混合脂肪酸甘油酯栓剂基质中混匀，按常规制备栓剂)各6 粒，分别放入溶出杯中，于5.0、10.0、15.0、20.0、30.0 min(普通栓剂增加40、50、60 min取样点)取样2.5 ml，同时补充新鲜介质2.5 ml，样品液用045 μm微孔滤膜滤过，取续滤液1.5 ml，用磷酸盐缓冲液稀释1倍，以相应的空白栓剂溶出液为对照，272 nm测定吸收度，根据标准曲线方程，按下面公式计算累积溶出百分率(q) ：q=cn×100×2+∑n-1i=1ci-1×2.5×2w总其中，cn为不同时间实测浓度，100为溶出体积，2为稀释倍数，2.5为介质取样体积，ci-1为第i-1 次取样实测浓度，w总表示中空栓剂内容物中的药物实际含量，溶出度结果见图3。结果表明，mc中空栓剂5 min 累积溶出量已超过90%，而mc普通栓剂30 min累积溶出速率仅10%，mc中空栓剂溶出速度与溶出量比mc普通栓剂明显提高。[psa6543;s*2〗图3自微乳中空栓剂中mc溶出度曲线figure 3mc dissolution curve from hollow suppositories ofself-microemulsion
3讨论
mc自微乳中空栓剂与普通栓剂的累积溶出速率结果表明，mc自微乳中空栓剂显著地增加mc的溶出速率及溶出量。这是因为中空栓剂为壳状栓剂，相比实心栓剂，融化速度快，且其中填充的是液体的自微乳，只要栓剂出现裂纹(如封口处)，内容物就会流出来，加速药物的溶出。中空栓剂于1984年首次报道[7]，具有以下优点：密闭的空腔可填充固体、液体、混悬剂等多种形式的内容物，用药后外壳很快溶解，中间药物便迅速释放，可代替某些注射剂、片剂;因为药物包裹于基质中间，免受空气的潮解和氧化，增加了药物的稳定性;可将具有配伍禁忌或需要缓释的药物分别置于腔内及外壳[8]。另一方面，中空栓剂的内容物为自微乳，是增加药物溶解度的新技术之一[9-10]，能显著增加难溶性药物的溶解度，使溶出量也显著增加，特别是直肠给药，体液较少，增加难溶性药物溶解度更有意义。另外，自微乳中含有表面活性剂，能增加药物直肠吸收，提高药物体内生物利用度。
中空栓剂的制备目前主要有两种制备方法。一是采用普通模具，将熔化的栓剂基质注入待适当凝固后，迅速翻转栓模，使模孔中央未凝固的基质流出,形成内壁光滑的空腔，也可在制作时预先插入一棒状物，待基质近于凝固时取出棒状物,形成空腔，然后加入内容物，尾部用同一熔融的基质封口，但较难获得具有相同的容积空腔,因此内容物需要准确加入。另一种方法是采用特制的中空栓模[11-12]，可以准确控制栓剂空腔体积，目前的生产线是将融化的物料直接灌装于已成型的塑料包装材料中，成型与包装同步完成，因此，目前中空栓剂要实现大规模生产还有困难。本文采用第一种方法制备了mc自微乳中空栓剂并建立了其质量标准，为开发高生物利用度的mc新产品奠定了基础。
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