急性胰腺炎与全身炎症反应综合症

　　【关键词】 急性胰腺炎;全身炎症;反应综合症

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　　急性胰腺炎(ap)尤其是重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，sap)并不仅仅是局限于胰腺及胰腺周围的炎症，而常常与低血压、ards、急性肾功能不全等联系在一起。急性胰腺炎多数病情较轻、呈自限性，但其中约有15%～30%表现为sap，后者的治疗一直是困扰广大医务工作者的难题，病情重、住院时间长、并发症多、病死率高(达20%～30%)是其明显的特点[1]。大量研究证实，急性胰腺炎的严重程度与全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，sirs)的发生以及由此引发的多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，mods)直接相关[2]。sirs、全身性感染及mods被认为是一动态连续的过程，其启动扳机是感染或创伤，起点是sirs，终点是mods，而且sirs贯穿于始终。Www.11665.cOMsap从其病程的开始即在很大程度上表现为sirs，两者的关系如此紧密，以至于在医学研究中把sap作为sirs的疾病模型进行研究[3]。在此，我们对相关研究作一综述。

　　1 sirs的概念

　　sirs的概念由coris于1985年首先提出。1991年，为避免脓血症、败血症、脓毒血症、脓毒性休克等名词标准不一、使用中容易混淆的弊端，以利于资料对比和信息交流，美国胸科医师学会(accd)和危重医学会(sccm)联席会议明确了sirs的定义，并确定了诊断标准[4]：(1)体温高于38℃或低于36℃;(2)心率大于90次/min;(3)呼吸频率大于20次/min或动脉二氧化碳分压(paco2)小于427kpa;(4)白细胞计数大于120×109/l或小于40×109/l，或未成熟的杆状核白细胞超过10%。满足上述两项，并排除其他已知原因的、偏离基础值的急性改变。

　　2 sirs的发病机制

　　sirs可由感染引起，也可由烧伤、创伤、急性胰腺炎等非感染性因素引起。感染或非感染性因素造成的局部炎症反应是机体的一种生理性保护反应，通常被局限在适当的范围内;当其在程度上或范围上的异常扩大形成了过度的激发反应，形成sirs，转而对机体造成损害[5]。与sirs密切相关的概念是脓毒血症(sepsis)，当sirs合并有明确的感染灶时即为脓毒血症。

　　sirs的发病机理并不完全清楚。严重的sirs或败血症时，尽管给予了足够的液体支持，患者仍然表现为低血压、并引起组织灌流不足和器官缺血，最终导致mods。

　　3 ap病程中的sirs

　　ap患者中大约有5%发生广泛的胰腺坏死，其中40%～90%会发生感染，一旦发生感染则病死率很高。轻型ap的继发感染较少，但sap与感染的关系却十分密切，研究表明，在急性坏死性胰腺炎的早期应用抗生素不能降低早期病死率，因为早期病死率主要由胰腺炎症的程度决定;但可以明显降低其后期病死率，因为后期病死率主要由于胰腺的继发性感染造成[6，7]。临床上50%～75%的sap患者伴有肺部感染、甚至ards等肺部并发症。在sap的后期，常可见到胰腺周围脓肿的形成，其发生率约占ap总人数的1%。ap与其它胃肠道疾病的明显区别在于，其局部的炎症极易被放大而成为sirs[8]，而这种炎症的放大与其病情的发展、病死率的居高不下密切相关[9]。

　　rindernecht在1988年提出了ap的“白细胞过度激活学说”，认为在损伤因子(如异常激活胰酶)的作用下，单核巨噬细胞被激活并释放tnfα、il1等多种细胞因子，进而引起白细胞和内皮细胞的过度激活，大量释放炎症介质，除加重胰腺损伤外，还引起胰外重要脏器的功能障碍，常累及肺脏造成ards，并可最后导致mods。

　　4 诱发sirs的炎症因子在ap中的作用

　　不论是轻型ap的胰腺水肿，还是sap的胰腺坏死，都和炎症反应相伴随。多种炎症因子与ap和sirs密切相关。而且，与ranson评分和apache评分相比较，这些因子(尤其是il1、il6、il8、tnf等)的浓度在预测ap的严重程度、mods发生率、病死率和住院时间方面具有更高的特异性[10]。现选择其中几种加以阐述。

　　(1)肿瘤坏死因子(tnf)

　　tnf分为α和β两种，前者由活化的单核巨噬细胞产生、占总量的绝大部分，后者由活化的淋巴细胞产生、含量很少，二者具有相似的活性[11]。

　　激活的枯否细胞(kc)是tnfα的主要来源。正常情况下，血浆中有较低水平的tnfα，对维持内环境的稳定及组织的更新改建、免疫系统的个体发育和调节起着重要作用。kc激活后分泌大量的tnfα，其水平与其sirs的严重程度密切相关。

　　不论是临床研究还是动物实验均显示，sap时tnfα水平升高，并且其浓度与疾病严重程度密切相关，而阻断它的作用则可以减轻sap的病情[12]。在实验动物中造成ap模型，tnfα在2小时内升高，但其具体的发生机制尚不清楚：血中的内毒素(lps)可以刺激tnfα的产生，但并非所有ap患者都出现内毒血症;向无菌大鼠胰胆管内灌注人工胆汁可制成ap动物模型，不论人工胆汁内是否含内毒素，其tnfα均明显升高并且两组动物无差别，研究者经免疫组化染色证实，tnfα是由浸润到胰腺的巨噬细胞产生的。但formela等的研究提示胰腺腺泡细胞是产生tnfα的细胞、并且tnfα的升高发生在单核细胞到达胰腺之前[13]。

　　(2)白细胞介素(il)

　　il1：il1和tnfα被认为是重要的前炎症因子，在正常浓度下它们有对机体有重要的保护作用，但浓度过大时对机体损害。研究显示，它们与il6一道可作为炎症严重程度的预后的指标。il1在炎症的早期即升高，并和tnfα协同起作用，如果将il1和tnfα联合使用，可使两者的作用倍增，它们不但可以刺激自身的释放，还可以相互刺激，促进相互释放。这种协同作用在临床sap病人中同样存在，提示il1、tnfα等前炎症因子在sap的发病机制中起着十分重要的作用[14]。尽管许多细胞都可以产生il1，但在炎症的级链反应中，产生il1的主要来源是巨噬细胞，与发热、低血压、毛细血管通透性增高的发生相关，并可诱导其它细胞因子(如il6等)的产生。研究显示，阻断il1的作用，在胰腺的病理改变相同的情况下，病死率明显降低;但也有研究显示差异不显著。

　　il6：在外伤和内毒素血症时，循环中il6的水平很快即升高。il1是il6的强力诱导剂。在炎症反应中，il6的浓度与其预后好坏密切相关[15]。il6的主要作用是诱导肝脏对crp等急性期蛋白的合成，而c反应蛋白(crp)是ap主要的预后指标，在急性胰腺炎病程中，crp的水平与il6的血清浓度密切相关，且后者的升高早于前者。但是，阻断il6的作用后，既不能降低ap的病死率、也不能降低其后遗症发生率。研究显示，在反应急性胰腺炎严重程度方面，il6的敏感性较高而crp的特异性较高。

　　il8：il8是中性粒细胞的趋化因子，对后者有诱导趋化和激活的作用，使其脱颗粒并释放酶，造成组织损伤。主要由巨噬细胞和内皮细胞合成和分泌。在对败血症患者进行的研究显示，il8较高者的病情较重且具有较高的病死率，但和心血管系统的紊乱无关。研究表明，il8的升高引起弹性蛋白酶(elastase)的升高与病情呈正相关，而后者被认为是中性粒细胞激活的标志;sap患者的血清il8明显高于轻症者，且其下降速率较慢者预示其病情较重[16，17]。

　　(3)一氧化氮

　　no是一种自由基气体，由l精氨酸经no合成酶(nos)合成，在细胞信号传导和细胞毒作用中起重要作用。某些细胞因子(主要有tnfa、paf及il1)和内毒素均可刺激内皮细胞、血管平滑肌细胞及心肌细胞等诱导型nos(inos)基因表达，inos可在一较长时间内产生大量的no。no引起细胞内钙离子减少，正是后者引起血管平滑肌细胞的松弛，是sirs病程中血管扩张、心肌细胞受抑的原因。no与sap的mods发生有关[18]。

　　(4)内毒素(endotoxin，et)

　　近年来的研究发现，et在急性胰腺炎的发病过程中起着十分重要的作用[19]。et是革兰氏阴性细菌细胞壁的组成成分，其化学本质为脂多糖(lipopolysaccharide，lps)。在sap早期，肠粘膜通透性增高，肠道细菌易位入血引起血中lps水平升高;在sap病程的中晚期，血中lps不仅源于肠道细菌易位，更主要的是来源于腹腔内感染灶。更重要的是，据文献报道，临床上使用抗生素虽然能杀灭细菌，但死亡的细菌崩解将使更多的lps被释放入血，血中内lps水平进一步升高[20]。大量的lps自门静脉入肝，激活肝脏kupffer细胞，产生大量的炎症因子加重机体的炎症反应，起着重要的炎症放大作用。et有强大的诱导tnfα生成的作用。研究表明，et与sirs的发生、发展及mods的发生中都起着重要的作用[21]。内毒素血症与急性胰腺炎的不良预后有关：入院时血中et水平较高者的转归较差;使用抗et抗体可以大大降低mods的发生。

　　内毒素在ap、sirs及mods中的作用已引起广泛的关注，关于其跨膜信号转导的研究也是一个热点，例如对多种lps相关受体的研究，其中包括清道夫受体(sr)、cd14以及目前研究路较多的toll样受体4(tlr4)等[22]。

　　(5)血小板激活因子(paf)

　　paf是一种低分子量的磷酯，在炎症反应中起重要作用，如：引起血小板和中性粒细胞聚集、血管扩张及内皮通透性升高等。paf的产生与il1、tnfα的关系十分密切：当阻断il1、tnfα的作用时可减少paf的生成;同样，如果阻断paf的作用也可以减少il1、tnfα的生成。不论向实验动物腹腔内还是静脉内注入paf，均可造成ap。而对ap实验动物的研究表明，用雨蛙素造成ap后，胰腺组织的paf浓度逐步升高。paf在ap病程中sirs的发生、发展过程中起着十分重要的作用。paf可引起胰腺血流减少、血管通透性增加并进而造成组织水肿及出血、血栓形成等。zhou等和galloway等的研究还提示，paf与ap的肺损害有关。应用paf的拮抗剂lexipafant可以减少sap时mods的发生[23]。

　　(6)缓激肽(bradykinin)

　　诱发ap后，实验动物的缓激肽水平很快上升;如果静脉给予缓激肽，将明显加重ap的组织学变化、减少胃十二指肠动脉和肠系膜上动脉的血流量，但如果给予其拮抗剂hoe 140后，可明显减轻胰腺水肿、出血和低血压的程度。sap动物门静脉血中的缓激肽水平远高于轻症ap动物。

　　综上所述，sirs与ap的发生、发展及转归都有十分密切的关系。大量研究表明，ap的病情与sirs的程度呈正相关。尤其是sap病程中，sirs表现出其独有的特点，过度的炎症反应及与之伴随的高mods发生率和高病死率使其有别于其它疾病。因此，对sap所伴随的sirs的研究就显得更为重要。“病人不是死于疾病本身，而是死于疾病的生理学异常”。研究急性胰腺炎病程中sirs的作用，对降低sap的发生率、减少其病死率具有重要意义。

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　　作者：黎冬暄 综述，田伏洲 审校 (成都军区总医院全军普通外科中心，四川 成都 610083)