重组人血管内皮抑素与化疗联合治疗难治性晚期恶性肿瘤
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【摘要】 目的：观察重组人血管内皮抑素注射液联合化疗治疗多种难治性晚期恶性肿瘤的疗效和毒副反应。方法：ⅳ期恶性肿瘤患者32例接受恩度与化疗的联合治疗。结果：有28例患者可以评价客观疗效，32例均可进行毒副反应评价。cr 1例，pr 3例，sd 15例，pd 9例， rr为14.3%(4/28)， dcr为67.9%(19/28);生活质量改善9例(32.1%)，稳定13例(46.7%)，6例(21.4%)下降。3/4级毒性反应包括3例(9.4%)白细胞下降、1例(3.1%)血小板下降、2例(6.3%)恶心/呕吐。另外，有2例(6.3%)1级、1例(3.1%)2级外周静脉炎以及2例(6.3%)心电图t波、stt改变。结论：重组人血管内皮抑素与化疗药物联合使用能改善和稳定多种晚期恶性肿瘤患者的生活质量，安全性好。
【关键词】 重组人血管内皮抑素; 晚期恶性肿瘤;化疗;抗肿瘤血管生成
恶性肿瘤是国际上最难征服的疾病之一，尤其是晚期、治疗后残存或复发的恶性肿瘤，目前尚缺乏有效的临床治疗方法。WwW.11665.cOM重组人血管内皮抑素注射液(yh16，恩度)是我国学者自主创新研发的新型人血管内皮抑素。实验研究表明，恩度能够特异性的强烈抑制血管内皮细胞的增殖和多种肿瘤细胞的生长[1]。但恩度对临床上难治性恶性肿瘤的疗效如何，值得临床上进一步探讨。自2007年1月-2008年4月，我们应用恩度联合化疗治疗多种临床常规治疗后进展的难治性晚期恶性肿瘤32例，现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 病例资料
32例晚期恶性肿瘤患者，男21例，女11例，年龄31～70岁，中位年龄51岁。全组病例均为经病理组织学和/或细胞学检查确诊的ⅳ期复治恶性实体瘤患者，包括非小细胞肺癌10例，大肠癌8例，原发性肝癌6例，宫颈癌3例，食管癌2例，胃癌、头颈鳞癌、卵巢癌各1例。既往均接受过一种或多种联合方案化疗后出现病情进展。karnofsky评分≥70分，具有ct或mri可测量的客观病灶，血常规、肝肾功能及心脏功能基本正常，预期生存期≥3个月，自愿接受恩度治疗。
1.2 治疗方案
全组病例均采用恩度加常规化疗药物联合治疗，恩度(山东烟台先声麦得津生物工程有限公司，国药准字s20050088) 剂量为7.5 mg/m2,一般为15 mg/次，第1～14天连续给药，间歇7～14 d重复;同时，给予既往未使用的或与既往治疗无交叉耐药的化疗药物，采用常规剂量或偏低的剂量。其中联合吉西他滨(gem 800～1 000 mg/m2,d1,d8)为主的方案7例，联合长春瑞滨(nvb 25 mg/m2,d1,d8)为主的方案6例，联合奥沙利铂(oxa 85 mg/m2,d1,d15)为主的方案5例，联合多西紫杉醇(dxt 75 mg/m2,d1)为主的方案4例，联合伊立替康(cpt11 150 mg/m2,d1,d15)为主方案4例，联合奈达铂(ndp 80～100 mg/m2,d1)为主的方案3例，联合其它方案3例。每21～28天为1周期。治疗1周期后即可评价毒性，2周期后方可评价疗效。对于稳定及有效的病例继续应用该方案至4周期。
1.3 疗效及毒性评价标准
近期客观疗效按照recist[2]标准评价，分为完全缓解(cr)、部分缓解(pr)、稳定(sd)和疾病进展(pd)，以cr+pr为有效率(rr)，以cr+pr+sd为疾病控制率(dcr)。生活质量(qol)参考karnofsky评分(kps)变化，以治疗后kps增加≥10分为qol改善，减少<10分为qol稳定，减少≥10分为qol降低。对于药物毒性，按照nci ctc 3.0版的分级标准评价，分为0～4级。
2 结果
2.1 客观疗效
本组32例，均可评价毒副反应。共完成71个治疗周期数，平均2.2周期/例。 除4例患者因经济原因只进行了1周期的治疗、不能进行疗效评价外，其他28例患者均完成了至少2周期的治疗，可评价疗效。28例病例中，治疗2周期后cr 1例，pr 3例，sd 15例，pd 9例，即客观有效率(rr)为14.3%(4/28)，疾病控制率(dcr)为67.9%(19/28)。
2.2 生活质量评价
28例可评价疗效的患者中，有9例生活质量改善(32.1%)，13例稳定(46.7%)， 6例下降(21.4%)。
2.3 毒副反应评价
全组32例患者出现3/4级毒性反应的有6例，包括白细胞下降(3/32)、血小板下降(1/32)、恶心/呕吐(2/32)。有2例1级、1例2级静脉炎;2例在治疗后出现了心电图变化，表现为t波和stt段改变，停药后消失。
3 讨论
肿瘤的生长、转移、复发、预后均与新生血管生成有关，肿瘤细胞既可产生促进血管生成的因子，又产生抑制血管生成的因子，通常这两种因子处于平衡状态;一旦这种平衡被打破，促进血管生成的调节因子占优势，就启动了新生血管的生成[3]。血管生成促进因子的过度表达和抑制因子的下调导致了肿瘤血管的过度增殖，是恶性肿瘤生长和转移的物质基础，因而血管生成是实体肿瘤生长和转移的必要因素。
内皮抑素为内源性的抗肿瘤血管生成因子，特异性地作用于内皮细胞，尤其是微血管的内皮细胞，抑制其迁移，诱导其凋亡，从而抑制血管的生成和肿瘤的生长[4-5];还可通过调节肿瘤细胞表面血管内皮生长因子的表达及蛋白水解酶的活性，多靶点地发挥抗血管生成作用，间接导致肿瘤休眠或退缩[6]。实验研究表明，血管内皮抑素强烈抑制多种恶性肿瘤的生长[7]，并且与氟尿嘧啶、吉西他滨或铂类药物具有协同抗肿瘤作用[8]。
据恩度的作用机理，它适用于一切需要血液供应才能生长的实体瘤，因此，我们应用恩度联合化疗治疗多种晚期恶性肿瘤进行临床研究。28例可评价疗效的病例中， 获得rr为14.3%(4/28)，生活质量改善9例(32.1%)，稳定13例(46.7%)，提示恩度联合化疗不仅对非小细胞肺癌有效，对其他恶性肿瘤亦获得一定的临床疗效，尤其是提高了生活质量，值得进一步观察研究。
关于毒副反应，32例患者中3/4级毒性反应出现白细胞下降(2/32)、血小板下降(1/32)、恶心/呕吐(2/32)。通过观察，我们认为这些毒性反应主要是与化疗药物有关，恩度并没有增加化疗的毒性。有2例(6.3%)发生1级、1例(3.1%)发生2级外周静脉炎，可能与采用外周静脉化疗时化疗药物对血管刺激有关，不能排除恩度有增加静脉炎的可能性。另外有2例在治疗后出现了心电图变化，表现为t波和stt段改变，停药后消失，亦不能排除恩度的影响。因此，我们认为恩度与多种化疗药物联合使用并不增加化疗的毒副反应，但是否增加化疗所致外周静脉炎及心脏毒性有等进一步观察。既往有心脏疾患的患者使用恩度时应慎重和严密观察。
恩度与化疗药物联合是一种安全、有效的治疗方法，可以改善和稳定多种晚期恶性肿瘤患者的生活质量，与部分化疗药物具有协同作用，其毒性低，安全性好，值得临床推广应用和深入观察研究。
【参考文献】
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作者：莫正英， 戴冀斌， 骆志国， 宋仕茂， 熊 奎， 向 宝 作者单位：1武汉大学医学部基础医学院,湖北 武汉 430071;2郧阳医学院附属太和医院肿瘤科,湖北 十堰 442000;3江苏先声药业公司学术部,江苏 南京 210042
