腹腔免疫化疗前后腹水中肿瘤标记物的变化及临床意义

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　　【摘要】 目的 研究腹腔免疫化疗前后对腹水中肿瘤标记物甲胎蛋白(afp) 、癌胚抗原( cea) 、糖链抗原(ca 19-9)的影响，探讨其作为腹腔免疫化疗疗效及预后评价指标的可行性。方法 对39例进展期消化道肿瘤伴腹腔转移及癌性腹水患者，在行腹腔免疫化疗前后，采用免疫放射法检测afp、cea、ca 19-9及常规脱落细胞检查，将每例腹水中上述肿瘤标记物读数在免疫化疗前后进行自身对照，并进行分析和评价。结果 腹腔免疫化疗后，免疫化疗有效组(部分缓解+完全缓解)人数比为53.9%(21/39)，肿瘤标记物下降比率分别为：afp 38.1% (8/21) 、cea 52.4% (11/21) 、ca19-9 47.6% (10/21)，化疗无效组(无效+进展)人数比为46.1 %(18/ 39)，肿瘤指标下降比率分别为afp 11.1%(2/18)、cea 11.1% (2/18) 、ca19-9 5.6% (1/18)，两组差异有统计学意义(p<0.01, p<0. 05)。腹腔免疫化疗有效组和无效组6、12、18个月生存率分别为76. 2% 、33. 3%、14. 3%和38. 9 % 、27. 8 %、11. 1 %。wwW.11665.COm当对免疫化疗有效组和无效组在不同时期生存率分别进行χ2检验时，发现化疗有效组能有效提高6个月生存率(χ2=4.15, p<0. 05) ，而12个月以上两组生存率差异无显著性(p>0. 05)。结论 腹腔免疫化疗前后检测腹水中上述肿瘤标记物的变化对腹腔免疫化疗疗效的评价及预后有比较重要的意义。

　　【关键词】 消化系统肿瘤;腹腔免疫化疗;腹水;肿瘤标记物

　　clinical significance and assay of tumor markers in malignant ascites before and after abdominal cavity immunochemotherapy

　　tu zhi-quan.shanghai eighth people’s hospital，shanghai 200235, china

　　【abstract】 objective to investigate the effect of tumor markers, such as alpha-fetoprotein(afp)，carcinoembryonic antigen (cea),ca19-9 in malignant ascites before and after abdominal cavity immunochemotherapy and to explore its relationship with response. methods afp, cea, ca19-9 were detected by radio-immunoassay in malignant ascites of 39 patients with intraperitoneal metastasis before and after abdominal cavity immunochemotherapy. its relationship with response was analyzed. results after abdominal cavity immunochemotherapy, the total response rate (partial remission, pr+complete remission, cr) was 53. 9%(21/39), the cases of decreasing indexes were afp 38. 1%(8/21), cea 52.4%(11/21), ca 19-9 47.6%(10/21) respectively. the total non-response rate (non-remission, nr+progressive disease, pd) was 46. 1%(18/39), the cases of decreasing indexes were afp 11.1%(2/ 18), cea 11.1%(2/18) and ca 19-9 5.6%(1/18). (p<0.01,p<0. 05) . the 6-, 12-, 18-month survival rates in the patients of response group were 76.2%, 33.3%, 14.3% and those of the non-response group were 14.3%, 38.9%, 27.8 %, 11.1% respectively. significant difference was observed between the two groups in 6-month survival rates (χ2=4.15, p<0.05) , but no significant difference was observed in 12- and 18-month survival rates(p>0.05). conclusion the change of tumor markers in malignant ascites before and after abdominal cavity immunochemotherapy appears to be a significant indicator for response and prognosis.

　　【key words】 digestive system neoplasm; abdominal cavity immunochemotherapy; ascites ; tumor markers

　　肿瘤标记物的研究及应用在肿瘤学上越来越引人注目。近来众多的研究表明，在消化道肿瘤患者的血清及腹水中，甲胎蛋白(afp)、癌胚抗原(cea)、糖链抗原(ca 19-9)等肿瘤标记物的测定具有高度的敏感性和特异性[1，2]。临床上癌性腹水是晚期消化道肿瘤的严重并发症之一，治疗困难。目前针对腹腔转移癌合并癌性腹水的患者，临床上常采用腹腔灌注治疗的方法以抑制癌细胞的快速增长，达到缓解病情的目的。腹腔内免疫化疗是目前使用最多、最有前途的一种治疗方法。腹腔免疫化疗对癌性腹水中肿瘤标记物的影响，及其与治疗疗效和预后的关系如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 本组39例，男23例，女16例;年龄最大73岁，最小21岁，平均51.5岁。胃癌17例，结直肠癌13例，原发性肝癌5例，胰腺癌4例。患者均无明显心肺疾患，肝、肾功能均正常，4周内未行任何抗癌治疗及未使用过胸腺肽等其他免疫调节剂，karnofsky评分≥60分。39例患者均为晚期消化道肿瘤患者而且住院时间均大于4周，患者腹水均经病理或细胞学证实为癌性腹水，肝癌合并腹水患者如腹水细胞学阴性，至少有ct或b超加afp阳性诊断，且排除生殖细胞瘤或胚胎性腺癌。

　　1.2 治疗方法 患者在治疗前基本纠正电解质紊乱和酸碱失衡。经b超腹腔积液定位，常规腹腔穿刺。缓慢抽吸，并根据患者的一般情况，肝、肾功能及腹水量的多少而定，在患者无不良反应的情况下，尽可能的抽取腹水，在观察确定无不适反应后，再向腹腔内注入药物。注药后，嘱患者平卧，变换体位，以利药物与腹膜均匀接触。同时按腹水诊断性常规检查蛋白含量/l×放腹水量，计箅出放腹水丢失蛋白总量补充。术后注意观察血压、尿量变化，同时予胃复安针剂20mg，bid，止吐处理。具体免疫化疗方案：ddp 60 mg+0.9% ns 40ml+il-2 100万u 腹腔内注射26例，ddp 60 mg+hasl 4000 u+0.9% ns 40 ml 腹腔内注射13例。

　　1.3 观察指标 (1)检测项目：腹腔免疫化疗前及后第21天各检测1次腹水中afp 、cea 、ca 19-9及脱落细胞。(2)评价标准：参照世界卫生组织(who)有关疗效评定标准制定。完全缓解(cr)：治疗后腹水完全吸收，症状消失，并维持4周以上;部分缓解(pr)：治疗后腹水减少1/2或以上，症状明显改善，并维持4周以上;缓解不明显(nr)：腹水减少低于50%或无改变;发展(pd)：腹水治疗后增加，症状加重。cr+pr为治疗腹水有效率。

　　1.4 统计学处理 采用配对χ2和四格表χ2检验。

　　2 结果

　　2.1 免疫化疗前后腹水中脱落细胞检查结果 见表1。表1 脱落细胞检查结果 (略) 注:治疗前后两组阳性率比较χ2=7.65, p<0.01

　　2. 2 腹水中afp 、cea 、ca 19-9的变化与腹腔免疫化疗疗效的关系 腹腔免疫化疗后腹水中afp、cea、ca 19-9指标出现下降，在化疗有效组(cr+ pr)分别为38.1%(8/21) 、52.4%(11/21)、47.6%(10/21)。化疗无效组分别为11.1%(2/18)、11.1%(2/18)、5. 6% ( 1/18)。两组比较差异有显著性(χ2 =8. 77， χ2= 11. 68，χ2= 12. 80，均p<0. 01)，见表2。表2 腹水中afp 、cea 、ca 19-9的变化与腹腔免疫化疗疗效的关系 (略)

　　2.3 腹腔免疫化疗有效组和无效组生存率比较 全部患者随访至2006年10月，腹腔免疫化疗有效组和无效组6个月生存率差异有显著性(p<0.05)，12、18个月生存率差异均无显著性(均p>0.05)，见表3。 表3 腹腔免疫化疗有效组和无效组生存率比较 例(略)

　　3 讨论

　　晚期消化道肿瘤合并的癌性腹水，主要源于消化道肿瘤的复发和转移。tateishi等认为腹膜播散也是最常见的复发形式。在消化道肿瘤中，腹膜表面复发，胃癌和肠癌复发率均占复发者50%，胰腺癌占70%。晚期消化道肿瘤一旦出现腹膜转移或复发，预后极差。如能有效控制癌性腹水，对改善患者生活质量，延长生存期，具有重要意义。

　　顺铂是临床上常用化疗药物，作用与烷化剂类似，能使癌细胞dna发生铰联导致dna失活。顺铂静脉用药对消化道肿瘤的治疗有较好疗效，但对晚期消化道肿瘤合并癌性腹水的治疗效果并不理想，而且大剂量使用，具有明显的消化道及肾毒性。顺铂腹腔内给药可使药物聚集于腹腔内，肿瘤部位药物浓度比血浆高12～15倍[3]。高浓度的顺铂在腹腔内长时间停留，直接或间接通过细胞间孔和肿瘤细胞接触，通过细胞的脂质膜障壁而被动渗入肿瘤细胞内，与其dna结合，杀伤肿瘤细胞，从而减少恶性腹腔积液的产生。

　　随着现代分子生物学和基因工程技术的飞速发展，以免疫治疗为基础发展而来的生物治疗日益受到重视，并显示出良好的应用前景，已成为肿瘤治疗的一种新模式。肿瘤的生物治疗是指通过肿瘤宿主防御机制或生物制剂的作用以调节机体自身生物反应，从而抑制或消除肿瘤生长的治疗方法。其抗肿瘤机制包括:增强宿主的防御机制反应，降低宿主的免疫抑制，以提高机体对癌细胞的免疫应答能力，促进肿瘤细胞分化、成熟，使之正常化，减轻放、化疗的不良反应，增强宿主的耐受能力等。

　　白介素2(il-2)和高聚金葡素(hasl)均为抗肿瘤生物免疫调节剂(brm)，可促进t细胞、b细胞的分化和增殖，诱导机体的细胞免疫反应和体液免疫反应。同时能增强nk细胞活性，诱导激活lak细胞，增强巨噬细胞的吞噬能力，并能升高外周血白细胞，修复损伤的组织细胞，还能直接抑制肿瘤细胞的生长[4]，最大限度地兴奋免疫机制，增强抗癌作用，具有广泛的药物活性。 笔者认为，在腹腔免疫化疗过程中，可以充分发挥各药优势，互相补充，起到协同增效的作用，使之更有效地杀伤癌细胞，达到控制腹水的目的，究其原因可能是:(1)改变了肿瘤细胞对化学药物的通透性和肿瘤抗原对bmr的敏感性;(2)经化学药物处理后，肿瘤负荷减轻，可使抗肿瘤生物免疫调节剂的治疗处于最佳状态;(3) 抗肿瘤生物免疫调节剂可增强化学药物的抗肿瘤免疫活性，并提高机体对化学药物毒副作用的耐受性，改善宿主的免疫力;(4)抗肿瘤生物免疫调节剂能杀伤化疗后残存的肿瘤细胞，从而可减少肿瘤细胞的扩散与转移。

　　目前临床上采用的腹腔免疫化疗的方法，无论是配合全身化疗或单独使用，均有较好的疗效。如何客观评价腹腔免疫化疗对腹水中癌细胞的杀伤作用及估计预后，一直是临床医生所面临的难题。近年来，肿瘤标记物的研究及应用，给笔者临床医生提供了很大的帮助。

　　笔者对39例进展期消化道肿瘤伴腹腔转移及腹水的患者，在进行腹腔免疫化疗前后检测了腹水中脱落细胞、afp 、cea 、ca 19-9。这也是目前公认有较高诊断价值的肿瘤标记物[5]，并用自身前后的变化来反映与腹腔免疫化疗疗效的关系。研究结果示，腹腔免疫化疗前后腹水中脱落细胞的阳性率为71.8%及41.0%，两组比较差异有显著性(p<0.05)。说明腹腔免疫化疗对癌细胞有强大的杀伤作用。但脱落细胞检查有一定的偶然性，单独作为判断指标有不足之处。比较腹腔免疫化疗前后腹水中afp 、cea、ca 19-9的变化与免疫化疗疗效有密切的关联。在化疗有效组(pr)与无效组(nr+ pd)，其cea 、ca出现下降人数，两组差异有显著性(p<0.01～ 0.05)。化疗有效组能有效提高6个月生存率(χ2= 4.15, p<0. 05)，而 12个月以上两组生存率差异无显著性(p>0. 05)，说明腹腔免疫化疗能提高短期的生存率，对1年以上的生存率无明显影响。提示腹腔免疫化疗前后检测腹水中肿瘤标记物afp 、cea 、ca 19-9等的变化及常规脱落细胞检查能敏感地反映出化疗疗效及预后。腹水中的上述肿瘤标记物指标读数在腹腔免疫化疗后出现下降，表明疗效好，预后佳，反之预后则差。因此，在腹腔免疫化疗前后检测腹水中afp 、cea 、ca 19-9的变化及常规脱落细胞检查，对腹腔免疫化疗疗效的评价及预后的估计是具有重要价值的指标。

　　【参考文献】

　　1 邓咏梅，刘玉性，王志峰.良恶性腹水鉴别诊断方法的研究进展.临床内科杂志，2002, 19 ( suppl): 29-31.

　　2 chatziantoniou vd. telomerase : biological function and potential role in cancer management .pathol oncol res, 2001, 7(21):161.

　　3 于爱军. 顺铂腹腔化疗与静脉化疗对理想减瘤术后晚期卵巢癌的疗效比较. 国外医学?妇产科学分册，2001,28(1)：59-60.

　　4 朱正中. 高聚金葡素的免疫增强及抗肿瘤作用.中华肿瘤杂志,1995,17(6):477-478.

　　5 李德仁，金柄文.肿瘤标记物在肺癌诊断、疗效及预后评判中的意义.中华肿瘤防治研究，2001, 28(2) : 209.

　　作者：涂志全 　作者单位： 200235 上海,上海市第八人民医院