超敏c反应蛋白在慢性阻塞性肺疾病并发肺动脉高压中的意义
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【摘要】 目的：慢性阻塞性肺疾病(copd)是一种慢性炎症过程，患者体内多种炎性蛋白质都表现出升高的趋势。然而，系统性炎症在copd继发肺动脉高压的发病机制中的潜在作用尚未被确定。本研究中，我们的目的是调查copd并发肺动脉高压和不伴有肺动脉高压两组患者循环中c反应蛋白( crp )和白细胞介素6(il6)的水平所反映的系统性炎症的程度。方法：通过彩色多普勒超声心动图检查测定安静状态下收缩期肺动脉压(spap)，按照测定结果将38例患者分为copd肺动脉高压组：spap≥30 mmhg;copd肺动脉压正常组：spap<30 mmhg。hscrp测定方法为胶乳免疫增强比浊法;il6浓度测定采用酶联免疫分析法。结果：本研究中17例患者并发肺动脉高压，21例患者无肺动脉高压。肺动脉高压患者的血清crp水平(中位数5.5 mg/l,p25p75为1.6 mg/l～15.0 mg/l)显著高于不伴有肺动脉高压者的血清crp水平(中位数2.0 mg/l, p25p75为0.8 mg/l～3.0 mg/l),p=0.016。WWW.11665.COM两组之间血清il6的水平未发现明显差异(中位数10.1 pg/ml，p25p75 8.3 pg/ml～11.9 pg/ml，比中位数10.3 pg/ml, p25p75 8.9 pg/ml～38.7 pg/ml。p=0.632)。血清crp对数转换值与spap之间有显著线性关系(r=0.794,p=0.026)。结论：copd患者的肺动脉压力增加与较高的血清crp水平有关，进一步证实了低度系统性炎症在copd肺动脉高压的发病机理中发生致病作用的可能性。
【关键词】 慢性阻塞性肺疾病 肺动脉高压 超敏c反应蛋白 系统性炎症
the value of highsensitivity creactive protein in chronic obstructive pulmonary disease patients combined with pulmonary hypertension
zhao yu
(the eighth people’s hospital，shenzhen,guangdong 518101，china)
abstract： objective copd is a chronic systemic disorder that is associated with increases of inflammatory proteins in systemic circulation. however, the potential role of systemic inflammation in pulmonary hypertension secondary to copd has not yet been identified. in this study, our aim was to investigate the degree of systemic inflammation that reflected by the levels of creactive protein (crp) and interleukin (il)6 in copd patients with and without pulmonary hypertension.methods systolic pulmonary artery pressure (spap)in quiet state were assessed by color doppler echocardiography. we have divided patients into those without pulmonary hypertension (systolic ppa<30 mmhg) and those with pulmonary hypertension (systolic ppa≥30 mmhg ). highsensitivity serum crp levels were assessed by latex—enhanced immunonephelometric assay . il6 levels were measured using commercially available enzymelinked immunosorbent assay . results pulmonary hypertension was present in 17 patients and was absent in 21 patients. in patients with pulmonary hypertension, serum crp levels were significantly higher than in those patients without hypertension (median, 5.5 mg/l [25th to 75th percentile,1.6 mg/l～15.0 mg/l] vs 2.0 mg/l [25th to 75th percentile, 0.8 mg/l～3.0 mg/l; p= 0.016]. no differences were seen in serum il6 between the two groups (median, 10.1 pg/ml [25th to 75th percentile, 8.3 pg/ml～11.9 pg/ml] vs 10.3 pg/ml [25th to 75th percentile, 8.9 pg/ml～38.7 pg/ml，p=0.632).a significant linear relationship was observed between logtransformed serum crp level and spap in the whole group(r=0.794,p=0.026).conclusion the increased pulmonary artery pressure in patients with copd are associated with higher serum levels of crp, further confirming the possibility of a pathogenetic role for lowgrade systemic inflammation in the pathogenesis of pulmonary hypertension secondary to copd patients.
key word： copd; pulmonary hypertension; highsensitivity creactive protein; systemic inflammation
慢性阻塞性肺疾病(copd)是一种严重危害人民健康的常见病。继发性肺动脉高压是晚期copd患者常见的临床表现。肺动脉高压是copd发展至肺心病的关键环节[1]，其严重程度直接影响肺心病患者的病程、生活质量和预后。在过去10年中，用低氧血症和肺气肿解释慢性阻塞性肺疾病患者存在肺动脉高压的传统观点已受到挑战。事实上，疾病的最初阶段，在含氧量正常的患者中也观察到肺动脉结构和功能上的变化。轻中度慢性阻塞性肺疾病患者的组织病理学研究表明炎症浸润入肺部动脉壁[2，3]。此外，一些实验数据也曾提出某些炎性蛋白在肺动脉生理及在肺动脉压力调节中发挥了重要作用[4]。越来越多证据表明copd患者存在系统性炎症。炎症蛋白质如c反应蛋白(crp)、白细胞介素6(il6)的水平在这类患者中是增加的[5]。然而，系统性炎症在copd继发肺动脉高压的发病机制中的潜在作用尚未被确定。目前，在原发性肺动脉高压，慢性血栓栓塞性疾病，结缔组织病等疾病中，已证实crp等炎症蛋白的循环水平与肺动脉压之间有相关性。如果系统性炎症蛋白水平与肺动脉压相关的概念也适用于copd患者，可以预计这类蛋白质的水平在copd继发肺动脉高压患者中较之不继发肺动脉高压者要高。本研究的目的是通过测定并发和不并发肺动脉高压的copd患者循环中的crp水平、il6的水平来反映copd肺动脉高压的系统性炎症的程度。
1 材料与方法
1.1 病例选择
2007年在我科就诊的copd患者38例，其中男性28例，女性10例，年龄50岁～85岁，平均年龄(65.1±8.6)岁。诊断符合2006版gold中copd的诊断标准。排除标准为除copd以外的其他呼吸系统疾病、肺动脉栓塞，左心室收缩或舒张功能不全，恶性肿瘤，全身性自身免疫性疾病，感染性疾病以及严重的内分泌、肝、肾疾病和近期手术。
1.2 测定方法
1.2.1 收缩期肺动脉压(spap)的测定
通过彩色多普勒超声心动图检查测定安静状态下spap，根据三尖瓣区血液反流速度(vp)，用hahe等的简化柏努利方程先计算三尖瓣口两侧的压差，△p(mm hg)≈ 4vp2(m/s)，再根据spap等于右房压与△p之和(spap=4vp2+rape)计算[6]。这种pap 的预测法已被证明是准确的，并与右心导管检查心脏病患者血流动力学测量有良好关联性(高达97 %)[7]。肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，pah)是一类以肺血管阻力升高为主要特征的疾病，其临床诊断标准为：安静状态下肺动脉收缩压(paps)>30 mmhg(1mmhg=0.133 kpa)或肺动脉平均压(mpap)>25 mmhg。 按照肺动脉压的测定结果将患者分为copd肺动脉高压组(a组)：经超声心动图测定，肺动脉收缩压≥30 mmhg;copd肺动脉压正常组(b组)：经超声心动图测定，肺动脉收缩压<30 mmhg。
1.2.2 血浆hscrp和il6水平检测
所有入选患者，在禁食10 h及停止吸氧后于上午6∶00至8∶00采集肘前静脉血，以4 000 r/min离心分离血浆。血清超敏c反应蛋白( hscrp)测定方法为胶乳免疫增强比浊法，参考值范围为<5 mg/l，分析灵敏度为0.1 mg/l。il6浓度测定采用酶联免疫分析法完成。在收集静脉血液样本同时通过穿刺桡动脉获得动脉血液样本以测量血气分析动脉血氧分压(pao2)，二氧化碳分压(paco2)。
1.2.3 肺功能检查
肺功能仪为德国耶格公司肺功能仪,型号：master.schene(pet)。入选病例均进行第1秒用力呼气容量(fev1)和一秒率(fev1/fvc)测定。
1.3 统计学处理
所得数据用spss 11.5统计软件进行统计学分析。所有正态分布的变量以均数±标准差(±s)表示，对于非正态分布的变量则以中位数及p25p75来表示。组间均数比较用t检验,相关分析采用直线回归法，检验显著性水准为p值<0.05。因血清crp水平分布是不对称的，所以采用crp的对数转换值分析其与收缩期pap的相关性。
2 结果
2.1 患者特征
纳入该研究的38例慢性阻塞性肺疾病患者，其中13例为中度copd患者，17例为重度copd患者，8例为极重度copd患者。17例并发肺动脉高压[平均spap为(46.4±7.9)mmhg]。21例无肺动脉高压[平均spap为(22.2±4.1)mmhg]。本研究中copd肺动脉高压组和肺动脉压正常组患者之间在性别、年龄、病程、分级及体重指数上没有差异(p> 0.1)。此外，两组之间肺功能测试结果也无观察到明显差异(见表1)。血气分析结果显示，肺动脉高压患者与那些没有肺动脉高压者相比pao2显著降低(p= 0.021 )。表1 两组患者肺功能指标和动脉血氧分压比较(略)
2.2 肺动脉高压组和肺动脉压正常组患者的crp和il6结果
copd并发肺动脉高压患者的血清crp水平(中位数5.5 mg/l, p25p75为1.6 mg/l～15.0 mg/l)显著高于不并发肺动脉高压者的血清crp水平(中位数2.0 mg/l, p25p75为0.8 mg/l～3.0 mg/l),p=0.016.两组之间血清il6的水平没发现明显差异(中位数10.1 pg/ml. p25p75 8.3 pg/ml～11.9 pg/ml，比中位数10.3 pg/ml, p25p75 8.9 pg/ml～38.7 pg/ml.p=0.632)(见表2)。将整组患者的血清crp值转换为对数值与spap进行直线相关分析,观察到两者之间有显著线性关系(r=0.794,p=0.026)。而il6与spap之间无显著相关性。表2 两组患者血清crp和il6水平的比较(略)
3 讨论
copd是一种严重危害人民健康的常见病。继发性肺动脉高压是copd发展至肺心病的关键环节[1]，可增加病死率。越来越多证据表明copd患者存在系统性炎症。炎症蛋白质如crp的水平在这类患者中是增加的[5]。然而，系统性炎症在copd继发肺动脉高压的发病机制中的潜在作用尚未被确定。近年的一些研究发现，copd的最初阶段，在含氧量正常的患者中也观察到肺动脉结构和功能上的变化。 在轻中度copd患者中，组织病理学研究表明炎症浸润入肺部动脉壁[8]。把低氧血症作为copd患者中导致肺动脉高压的唯一主要因素的观念已受到质疑[3]。现认为炎症可能是参与肺血管重塑的其中一个重要的机制。在动物实验中发现，肺血管重塑和肺动脉高压在炎症发生时已经启动并形成，二者不是相互独立的过程，肺血管结构改变也不是仅在低氧后才发生。在炎症损伤与修复过程中已发生了肺动脉结构重建[2]。本研究对观察系统性炎症在并发肺动脉高压的copd患者中的潜在重要意义提供了一种新的方法。研究结果表明，copd患者并发肺动脉高压者与那些具有正常肺动脉压水平者相比有较高的血清crp水平。并且血清crp对数转换值与spap两者之间有显著线性关系。 在多元线性回归分析中，血清crp水平对数转化值是spap的一个独立的预测指标。以往的一些研究中已证实，在原发性肺动脉高压[9]，慢性血栓栓塞性疾病，结缔组织病等疾病中，crp等炎症蛋白的循环水平与肺动脉压之间有相关性。但极少有研究数据证明全身炎症可能与copd并发肺动脉高压者有相关性。本研究的数据则证实了这个相关性。crp升高可以提示许多炎症事件的发生，而hscrp检测法可准确测定低浓度crp水平，具有更高的灵敏度和准确度[10]。越来越多的证据表明循环crp水平构成心血管疾病的一个独立危险因素[11，12]，其中包括系统性高血压。一些研究显示， crp可能促进内皮功能障碍及可能导致血管重塑和增加体循环血管阻力。然而是否crp可能在肺循环中也推动类似的病理过程的问题仍然存在。本研究数据更进一步证实了循环crp水平和肺动脉压力之间有关联的观念。在copd患者中crp水平是收缩期肺动脉压的一个独立的预测指标。在本研究中测定il6，是因为它是肝脏crp表达的一个强有力的细胞因子信号，是一个已知的心血管事件的独立危险因素。有报告指出il6在重度原发性肺动脉高压及与结缔组织疾病相关的肺动脉高压中有潜在作用[9]。而本研究中，循环中il6的水平在copd患者并发与不并发肺动脉高压之间没有明显差异。可能与本研究中观察到的平均il6水平远低于那些原发性肺动脉高压患者中所见的[平均il6水平为(66 ± 20)pg/ml]有关。总之，我们的研究表明，copd患者的肺动脉压增高与较高的血清crp水平有关，提高了低度系统性炎症在copd的肺动脉高压发病机理中发生致病作用的可能性。今后需要进一步的研究解决这个问题的更多细节问题。
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作者：赵宇 作者单位：深圳市第八人民医院，广东 深圳 518000
